[發明專利]一種雙相控釋的普瑞巴林胃滯留緩釋片及其制備方法

在審

• 申請號: 201810234449.2
• 申請日: 2018-03-16
• 公開（公告）號: CN108159011A
• 公開（公告）日: 2018-06-15
• 發明（設計）人: 尹莉芳;楊磊;史雯星;陳玉紅;祝玲;石心紅;程曼曼
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K47/32;A61K47/38;A61K31/197;A61P25/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種雙相控釋的普瑞巴林胃滯留緩釋片及其制備方法，該發明包含5重量％至60重量％的活性藥物成分，5重量％至60重量％的不溶性骨架控釋相，1重量％至50重量％的凝膠骨架控釋相，0重量％至30重量％的填充劑，0.5重量％至5重量％的潤滑劑，通過雙相控釋，可以最大程度的減小個體差異帶來的釋放差異，實現胃部滯留，起到良好的緩釋效果，所選用的輔料流動性好，抗粘性強，可在混合后直接壓制得到普瑞巴林胃滯留緩釋片，縮短了生產時間。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種雙相控釋的普瑞巴林胃滯留緩釋片，粉末直壓制備工藝，用于治療外周神經痛的制劑，適合每日口服一次。

技術背景

普瑞巴林是一種γ-氨基丁酸的類似物，但是在GABA受體上并無結合活性位點，因此普瑞巴林在體內并不代謝轉變成GABA或GABA拮抗劑，因而也不會影響GABA的攝取和代謝。普瑞巴林是腦和脊髓神經元末梢突觸前膜上的電壓門控鈣離子通道上α₂δ亞基的特定配體，當普瑞巴林作用于α₂δ亞基蛋白的特定結合位點，鈣離子通道打開，鈣離子內流進入突觸，使一些興奮性神經遞質如谷氨酸、去甲腎上腺素、物質P等釋放減少，該作用機制使得普瑞巴林對慢性疼痛、癲癇、抗焦慮等具有療效。

普瑞巴林口服吸收良好，生物利用度大于90％，且不受劑量影響，禁食給藥后約1h達到最大峰濃度，消除半衰期約為6h。普瑞巴林對于細胞色素P450酶無影響，不存在顯著的藥物-藥物相互作用。

目前，國內銷售的普瑞巴林制劑有輝瑞公司的樂瑞卡速釋膠囊(25、50、75、100、125、150、200、225、300mg規格)，以及重慶賽維藥業有限公司的速釋膠囊(25、75、100mg規格)，治療時均需每日給藥2～3次。普瑞巴林具有較高的溶解度與溶出速率，多次給藥會引起血藥濃度波動，且普瑞巴林的吸收主要在小腸和升結腸，在結腸肝曲以外的部位吸收較少。常規的速釋劑型與緩釋劑型一般情況下會在6h內通過結腸肝曲，說明普瑞巴林常規劑型釋放6h以外的藥物會被浪費。因此，將普瑞巴林制備成一日給藥一次的直壓型緩釋片，可增加普瑞巴林在胃部和小腸上端的吸收，增加生物利用度，提高患者順應性，平穩血藥濃度，且工藝簡便易行，成本低廉，適于工業化生產。而通過雙相骨架控釋，可以最大程度的減小個體差異帶來的釋放差異，實現緩釋作用，

中國專利申請號CN201210293112為含普瑞巴林的每日口服一次的控釋制劑，該專利使用產氣劑碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸氫鈉，在胃內產生CO₂，達到胃漂浮并實現控釋的目的。中國專利申請號CN201510252515為含普瑞巴林的每日一次的胃漂浮緩釋片，該專利使用普瑞巴林5～40％，10～40％骨架材料，1～20％膨脹劑，10～40％助漂劑，5～40％稀釋劑，其特征在于胃漂浮緩釋片接觸胃液后，片劑表面形成水凝膠層，體積膨脹，片劑的密度小于胃液使片劑漂浮于胃液表面，達到長時間滯留于胃內的效果。根據文獻報道，胃漂浮系統需要大量胃液，對胃內容物密度具有要求，且人體胃酸的酸度與進食、生理節律、年齡性別等均有關，患者的個體差異會導致胃漂浮制劑在胃液較少或胃內pH較高的患者體內無法漂浮，失去緩控釋效果。

中國專利授權號CN101330907B為輝瑞公司研制的含普瑞巴林、基質形成劑和溶脹劑并適于每日口服一次的固體藥物組合物，該專利公開了一種接觸水時可膨脹至9mm或更大尺寸的藥物組合物，通過尺寸排斥法實現胃滯留，該專利對應的普瑞巴林緩控釋制劑已于2017年10月在美國批準上市。對比不溶性丙烯酸樹脂和羥丙甲基纖維素組成的雙相控釋系統與該專利中的基質形成劑聚醋酸乙烯酯和乙烯吡咯烷酮物理混合物，雙相控釋系統可以提供更好的縱向膨脹性，并維持適宜的片型與剛性。

中國專利申請號CN201310024603提供了一種普瑞巴林滲透胃滯留片，該專利通過膨脹和滲透泵原理，使滲透胃滯留片在胃中長時間滯留并實現零級釋放。但該專利為打孔滲透泵制劑，對激光或者其他的機械打孔設備具有較高的要求，單面或雙面釋藥孔釋放藥物可能引起局部藥物濃度過高產生的副作用，而釋藥孔堵塞易造成藥物無法釋放。