[發(fā)明專利]L-BPA的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810233944.1
• 申請日: 2016-08-12
• 公開（公告）號: CN108484652A
• 公開（公告）日: 2018-09-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李世紅;何靜;劉淵豪;王正
• 申請（專利權(quán)）人: 南京中硼聯(lián)康醫(yī)療科技有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一種L?BPA的制備方法，其包括如下步驟：使胺端經(jīng)保護的(S)?4?鹵基苯丙氨酸、硼化劑、格氏試劑及雙(2?甲基氨基乙基)醚反應(yīng)以獲得反應(yīng)混合物，其中，所述反應(yīng)混合物包含胺端經(jīng)保護的(S)?4?二羥基硼基?L?苯丙氨酸，所述胺端經(jīng)保護的(S)?4?鹵基苯丙氨酸、胺端經(jīng)保護的(S)?4?二羥基硼基?L?苯丙氨酸、L?BPA的結(jié)構(gòu)如說明書中所述。本發(fā)明所述方法反應(yīng)條件容易實現(xiàn)，節(jié)省成本，制備過程簡易，產(chǎn)率高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用于硼中子捕獲治療的含硼藥物的制備方法，尤其涉及一種L-BPA的制備方法。

背景技術(shù)

隨著原子科學的發(fā)展，例如鈷六十、直線加速器、電子射束等放射線治療已成為癌癥治療的主要手段之一。然而傳統(tǒng)光子或電子治療受到放射線本身物理條件的限制，在殺死腫瘤細胞的同時，也會對射束途徑上大量的正常組織造成傷害；另外由于腫瘤細胞對放射線敏感程度的不同，傳統(tǒng)放射治療對于較具抗輻射性的惡性腫瘤(如：多行性膠質(zhì)母細胞瘤(glioblastoma multiforme)、黑色素細胞瘤(melanoma))的治療成效往往不佳。

為了減少腫瘤周邊正常組織的輻射傷害，化學治療(chemotherapy)中的標靶治療概念便被應(yīng)用于放射線治療中；而針對高抗輻射性的腫瘤細胞，目前也積極發(fā)展具有高相對生物效應(yīng)(relative biological effectiveness,RBE)的輻射源，如質(zhì)子治療、重粒子治療、中子捕獲治療等。其中，中子捕獲治療便是結(jié)合上述兩種概念，如硼中子捕獲治療，借由含硼藥物在腫瘤細胞的特異性集聚，配合精準的中子射束調(diào)控，提供比傳統(tǒng)放射線更好的癌癥治療選擇。

硼中子捕獲治療(Boron Neutron Capture Therapy,BNCT)是利用含硼(¹⁰B)藥物對熱中子具有高捕獲截面的特性，借由¹⁰B(n,α)⁷Li中子捕獲及核分裂反應(yīng)產(chǎn)生⁴He和⁷Li兩個重荷電粒子。兩荷電粒子的平均能量約為2.33MeV，具有高線性轉(zhuǎn)移(Linear EnergyTransfer,LET)、短射程特征，α粒子的線性能量轉(zhuǎn)移與射程分別為150keV/μm、8μm，而⁷Li重荷粒子則為175keV/μm、5μm，兩粒子的總射程約相當于一個細胞大小，因此對于生物體造成的輻射傷害能局限在細胞層級，當含硼藥物選擇性地聚集在腫瘤細胞中，搭配適當?shù)闹凶由湓矗隳茉诓粚φ＝M織造成太大傷害的前提下，達到局部殺死腫瘤細胞的目的。

因硼中子捕獲治療的成效取決于腫瘤細胞位置含硼藥物濃度和熱中子數(shù)量，故又被稱為二元放射線癌癥治療(binary cancer therapy)；由此可知，除了中子源的開發(fā)，含硼藥物的開發(fā)在硼中子捕獲治療的研究中占有重要角色。

4-(¹⁰B)二羥基硼基-L-苯丙氨酸(4-(¹⁰B)borono-L-phenylalanine，L-¹⁰BPA)為目前已知能利用硼中子捕獲治療(boron neutron capture therapy，BNCT)治療癌癥的重要含硼藥物。

因此，目前已發(fā)展各種L-BPA的合成方法。如下列式(A)所示，現(xiàn)有技術(shù)的L-BPA合成方法包括形成鍵結(jié)(a)與鍵結(jié)(b)二種方式：

其中，利用形成鍵結(jié)(a)合成L-BPA的方法為設(shè)法將含有二羥基硼基(dihydroxylboryl group或borono group)的取代基引入苯丙氨酸的骨架中，由此在酰胺取代基的對位形成碳-硼鍵結(jié)而制得L-BPA。