[發明專利]EPA和EPB用作miR-29a抑制劑及骨髓間充質干細胞凋亡抑制劑的用途

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• 申請號: 201810203104.0
• 申請日: 2018-03-13
• 公開（公告）號: CN108478560A
• 公開（公告）日: 2018-09-04
• 發明（設計）人: 田紅青;張健;侯生
• 申請（專利權）人: 南京千年健干細胞基因工程有限公司
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61K31/047;A61K31/22;A61K31/122;A61P7/00;A61P9/00
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本發明公開了EPA和EPB用作miR?29a抑制劑及骨髓間充質干細胞凋亡抑制劑的用途。本發明發現，Euphorangin A(EPA)和Euphorangin B(EPB)可以顯著抑制骨髓間充質干細胞中miR?29a的表達，進而抑制骨髓間充質干細胞凋亡，可以制備成miR?29a抑制劑和骨髓間充質干細胞凋亡抑制劑。抑制miR?29a表達或抑制骨髓間充質干細胞凋亡的藥物制劑可以含有上述化合物或其藥用鹽，及藥學上可以接受的載體或賦形劑，制成藥學上可以接受的劑型；藥學上可以接受的載體或賦形劑包括一種或多種固體、半固體或液體輔料；藥學上可以接受的劑型包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、注射劑、丸劑、糖漿劑、散劑、膏劑。

技術領域

本發明屬于生物領域，涉及miR-29a抑制劑及骨髓間充質干細胞凋亡抑制劑。

背景技術

骨髓中除含有能分化發育成各種血細胞的造血干細胞之外，還含有產生非造血組織的間充質干細胞(MSCs)，因其比較容易貼壁和形成成纖維樣的克隆，因此有的文獻也把MSCs稱做貼壁細胞或者成纖維細胞集落形成單位。由于它們來自骨髓的支持結構，并且可以作為滋養層支持造血干細胞的生長，因此也有人稱其為骨髓基質細胞(BMSCs)。鑒于BMSCs的以下特點而日益引起人們的興趣：1、在不同的理化環境和細胞因子的誘導下，BMSCs具有可分化為成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞、肌肉細胞甚至神經元樣細胞等多系分化潛能；2、BMSCs是造血支持細胞，作為滋養層支持造血干細胞的生長。由于具有易分離、擴增以及體外操作簡便等特點，骨髓間充質干細胞在組織工程、細胞移植等領域應用前景十分廣闊。

基礎和臨床前研究顯示，心肌梗死動物或患者骨髓間充質干細胞移植能夠增加缺血心臟血流量，增加毛細血管密度，降低梗死面積，降低瘢痕面積，改善心功能，是一個很有潛力的治療方法。但是干細胞移植治療心肌梗死的療法用于臨床，仍有一些問題亟待解決。如移植細胞在梗死后的心肌微環境下發生凋亡是影響治療效果的重要原因之一。尋找保護BMSC在缺血缺氧環境中免于凋亡、延長移植干細胞存活時間、穩定干細胞生物學特性，在缺血、梗死心肌局部創造有利于干細胞定居、生存的微環境，是干細胞修復心血管損傷用于臨床的重要基礎研究課題。有研究表明，miR-29a與骨髓間充質干細胞凋亡相關，miR-29a的高表達會誘導骨髓間充質干細胞凋亡(參考文獻：miR-29a高表達促進大鼠骨髓間充質干細胞凋亡，河南職工醫學院學報，2012年24卷3期)。

二萜類化合物根據化學結構母核的差異分為西松烷型二萜、松香烷型二萜、阿替斯烷型二萜、貝殼杉烷型二萜等。不同類型的二萜、相同類型不同化學結構的二萜由于化學結構中母核、取代基的差異，藥理活性多種多樣，成為藥物開發的寶貴資源庫。

發明內容

本發明目的在于提供miR-29a抑制劑，該miR-29a抑制劑可以作為抑制骨髓間充質干細胞凋亡抑制劑，用于抑制骨髓間充質干細胞凋亡，延長骨髓間充質干細胞壽命。

上述目的通過如下技術方案實現：

澤漆內酯C和E、月腺大戟D和E、Euphorangin A和B、Wallichanol A和B均為二萜化合物，但是母核和取代基不同，其化學信息如下表所示。

澤漆內酯C和E用作miR-29a抑制劑及骨髓間充質干細胞凋亡抑制劑

澤漆內酯C或E用于制備miR-29a抑制劑的用途。

一種抑制miR-29a表達的藥物制劑，含有澤漆內酯C或E，或其藥用鹽，及藥學上可以接受的載體或賦形劑，制成藥學上可以接受的劑型。

進一步地，所述藥用鹽對應的酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、酒石酸、甲磺酸、琥珀酸、富馬酸、檸檬酸、蘋果酸或馬來酸等。

進一步地，所述藥學上可接受的載體或賦形劑包括一種或多種固體、半固體或液體輔料。