[發(fā)明專利]一種新型微管蛋白抑制劑及其在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810202069.0
• 申請(qǐng)日: 2018-03-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108218855A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-06-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 桑文軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 桑文軍
• 主分類號(hào): C07D413/14
• 分類號(hào): C07D413/14;A61P35/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明公開(kāi)了一種化合物，其結(jié)構(gòu)式為。經(jīng)過(guò)微管蛋白聚合分析試劑盒測(cè)試發(fā)現(xiàn)具有很好的微管蛋白抑制活性，經(jīng)過(guò)Bel?7402肝癌移植瘤小鼠模型實(shí)驗(yàn)可以得出，本發(fā)明化合物具有抗腫瘤的藥物活性，可以用于抗腫瘤藥物進(jìn)行更加深入的研發(fā)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物設(shè)計(jì)及合成領(lǐng)域，涉及一種新型微管蛋白抑制劑及其在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)背景

癌細(xì)胞與正常細(xì)胞最大的區(qū)別在于癌細(xì)胞的有絲分裂異常頻繁而且不受控制。癌細(xì)胞異常活躍的分裂繁殖過(guò)程與細(xì)胞周期中微管蛋白/微管之間的動(dòng)態(tài)循環(huán)（聚合和解聚）有著密切的聯(lián)系。因此，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞分裂過(guò)程中微管蛋白聚合成微管，或者抑制微管解聚為微管蛋白，必將造成有絲分裂無(wú)法進(jìn)行或停滯，細(xì)胞有絲分裂過(guò)程的中斷必將對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生更大的影響，使其生長(zhǎng)受到抑制及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，最終誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡的發(fā)生，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增值生長(zhǎng)的目的。

目前已發(fā)現(xiàn)大量天然的、合成及半合成的化合物具有影響微管系統(tǒng)，干擾其正常功能的作用，因其大多數(shù)能與微管蛋白結(jié)合，故統(tǒng)稱為微管蛋白抑制劑。這些微管蛋白抑制劑在醫(yī)藥方面已有著廣泛的應(yīng)用，如抗腫瘤、抗真菌、驅(qū)蟲(chóng)等，微管蛋白已經(jīng)成為研究與開(kāi)發(fā)新型抗腫瘤藥物的重要靶點(diǎn)，微管蛋白抑制劑也已成為臨床上使用有效的重要抗腫瘤藥物。該類抑制劑的作用機(jī)制是在快速分裂的腫瘤細(xì)胞中，通過(guò)與微管作用，抑制微管蛋白聚合使紡錘體不能形成，或者促進(jìn)微管蛋白聚合，使紡錘體不能重新恢復(fù)為微管網(wǎng)而干擾細(xì)胞的正常有絲分裂過(guò)程，使細(xì)胞有絲分裂過(guò)程中斷，而停滯于期，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生調(diào)亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。

秋水仙堿是從百合科植物秋水仙的種子和其鱗莖中提取出的一種卓酚酮類生物堿。秋水仙堿能夠結(jié)合于微管蛋白上的秋水仙堿位點(diǎn)，使α微管蛋白與β微管蛋白發(fā)生變形，使微管蛋白組裝成微管這一過(guò)程被阻斷，從而使紡錘體的形成受阻，使細(xì)胞有絲分裂停滯而導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)亡。秋水仙堿還可干擾腫瘤細(xì)胞的蛋白質(zhì)代謝過(guò)程，抑制RNA多聚酶的活力，并阻斷細(xì)胞膜類脂質(zhì)的合成及氨基酸在細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，從而誘導(dǎo)多種實(shí)體腫瘤細(xì)胞調(diào)亡。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)秋水仙堿對(duì)乳腺癌、白血病、皮膚癌療效顯著，對(duì)子宮頸癌、食管癌、肺癌也有一定療效。最近研究發(fā)現(xiàn)秋水仙堿在體外對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長(zhǎng)有明顯的抑制和誘導(dǎo)調(diào)亡作用。臨床上秋水仙堿常用于治療急性痛風(fēng)、關(guān)節(jié)疼痛、家族性地中海熱、肝硬化等，但因毒性太大而較少用于治療腫瘤。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一在于提供一種化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：

。

進(jìn)一步地，上述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為微管蛋白抑制劑在藥物中的應(yīng)用。

進(jìn)一步地，上述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的用途。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種所述化合物的合成路線為：

。

進(jìn)一步的，其具體合成步驟為：

1)向溶解在冰醋酸中的2-(1H-吡咯-2-基)乙腈的溶液中滴加溶解在最少量水中的亞硝酸鈉溶液，滴加完畢后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)即可得淡黃色固體產(chǎn)物(Z)-N-羥基-1H-吡咯-2-亞氨代甲酰基氰化物；

2)向事先溶解在水中的羥胺鹽酸鹽的冰冷攪拌溶液中緩慢加入KOH，然后加入二甘醇二甲醚和步驟1)中得到的產(chǎn)物，加熱回流，經(jīng)后續(xù)處理得4-(1H-吡咯-2-基)-1,2,5-惡二唑-3-胺；

3)向溶解在吡啶中的步驟2)得到的產(chǎn)物的溶液中加入甲醇鈉溶液，隨后加入苯乙烯，然后在室溫下攪拌過(guò)夜，后續(xù)處理后得到黃色固體產(chǎn)物N-芐基-4-(1H-吡咯-2-基)-1,2,5-惡二唑-3-胺；