[發(fā)明專利]一種左旋鹽酸米那普侖的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810200537.0
• 申請(qǐng)日: 2018-03-12
• 公開（公告）號(hào): CN108516942B
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王繼宇;陳續(xù)鈴;張遠(yuǎn)康;張淑青
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)有限公司
• 主分類號(hào): C07C231/12
• 分類號(hào): C07C231/12;C07C237/24
• 代理公司: 成都弘毅天承知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 51230
• 代理人: 蔣秀清;李春芳

1.一種左旋鹽酸米那普侖的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

[1]將苯乙腈與（R）-2-氯甲基環(huán)氧乙烷在氨基鈉的作用下進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物1，化合物1的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

；

隨后，化合物1經(jīng)過水解環(huán)合得到化合物2，化合物2的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

；

[2]將化合物2與二氯亞砜在醇中反應(yīng)得到化合物3，化合物3的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

；

[3]使化合物3經(jīng)過引入硝基和氨酯交換反應(yīng)得到化合物6，化合物6的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

[4]使化合物6中的硝基還原，并原位成鹽得到左旋鹽酸米那普侖;

步驟[2]中所述醇為甲醇、乙醇或異丙醇。

2.按照權(quán)利要求1所述的一種左旋鹽酸米那普侖的制備方法，其特征在于：步驟[3]的具體過程為，先向化合物3中引入硝基生成化合物4，化合物4的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

；

然后使化合物4在路易斯酸催化下與二乙胺進(jìn)行氨酯交換反應(yīng)得到化合物6。

3.按照權(quán)利要求2所述的一種左旋鹽酸米那普侖的制備方法，其特征在于：所述化合物3通過與NaNO₂反應(yīng)從而引入硝基從而得到化合物4，化合物3與NaNO₂的摩爾比為1：1 -1：5；反應(yīng)溶劑為THF、二氧六環(huán)、DMF或DMSO；反應(yīng)溫度為25-120 ℃。

4.按照權(quán)利要求2所述的一種左旋鹽酸米那普侖的制備方法，其特征在于：所述化合物4生成化合物6的反應(yīng)中，路易斯酸為L(zhǎng)a(OTf)₃，Sm(OTf)₃，Cu(OTf)₂，Zn(OTf)₂或AgOTf，F(xiàn)e(OTf)₃，路易斯酸在反應(yīng)液中的濃度為0.5-15 mol/L；反應(yīng)的溶劑為THF、二氧六環(huán)、苯、甲苯或三氟甲苯；反應(yīng)溫度為25-120 ℃。

5.按照權(quán)利要求1所述的一種左旋鹽酸米那普侖的制備方法，其特征在于：步驟[3]的具體過程為，先在路易斯酸催化下使化合物3和二乙胺發(fā)生氨酯交換反應(yīng)生成化合物5，化合物5的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

；

然后再向化合物5中引入硝基得到化合物6。

6.按照權(quán)利要求5所述的一種左旋鹽酸米那普侖的制備方法，其特征在于：所述化合物3生成化合物5的反應(yīng)中，路易斯酸為L(zhǎng)a(OTf)₃，Sm(OTf)₃，Cu(OTf)₂，Zn(OTf)₂或AgOTf，F(xiàn)e(OTf)₃，路易斯酸在反應(yīng)液中的濃度為0.5-15 mol/L；反應(yīng)的溶劑為THF、二氧六環(huán)、苯、甲苯或三氟甲苯；反應(yīng)溫度為25-120 ℃。

7.按照權(quán)利要求5所述的一種左旋鹽酸米那普侖的制備方法，其特征在于：所述化合物5通過與NaNO₂反應(yīng)從而引入硝基從而得到化合物6，化合物5與NaNO₂的摩爾比為1：1 -1：5；反應(yīng)溶劑為THF、二氧六環(huán)、DMF或DMSO；反應(yīng)溫度為25-120 ℃。

8.按照權(quán)利要求1所述的一種左旋鹽酸米那普侖的制備方法，其特征在于：步驟[4]的具體過程為，在含添加劑的酸的水溶液中利用還原劑對(duì)化合物6中的硝基進(jìn)行還原，并原位成鹽；所述還原劑為鋅粉、鐵粉、鎂粉或氯化亞硒，所述酸為稀鹽酸、稀硫酸、甲酸、乙酸或三氟乙酸，所述添加劑為七氟醚、六氟異丙醇或三氟甲苯，化合物6、還原劑、酸和添加劑反應(yīng)時(shí)添加的摩爾份數(shù)分別為1、1-20、5-20和0.5-10，反應(yīng)溫度為0-50 ℃。