[發(fā)明專利]一種苯并吡喃類化合物、及其制備方法和藥物組合物與用途

在審

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• 申請日: 2018-03-10
• 公開（公告）號: CN110240583A
• 公開（公告）日: 2019-09-17
• 發(fā)明（設計）人: 方唯碩;申竹芳;張國寧;環(huán)奕;孫得洋;王星;賈文強;孫素娟;李彩娜
• 申請（專利權）人: 中國醫(yī)學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D311/58
• 分類號: C07D311/58;C07D311/64;A61K31/352;A61P3/10;A61P3/06;A61P1/16
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本發(fā)明公開了如式Ⅰ所示的苯并吡喃類化合物，苯并吡喃類化合物的制備方法，含有這類化合物的組合物以及這類化合物在制備法尼酯X受體拮抗劑、肝臟保護劑、防治高血脂、防治2型糖尿病的藥物中的用途。

技術領域

本發(fā)明公開了一類多羥基多烷氧基取代的苯并吡喃類化合物，這類苯并吡喃的制備方法，含有這類化合物的組合物以及這類化合物作為FXR拮抗劑用于制備防治2型糖尿病、高血脂和保肝藥物新用途，屬于醫(yī)藥技術領域。

背景技術

糖尿病是一種嚴重危害人類健康的最常見的慢性病之一。隨著科技進步和人們生活方式的改變，其發(fā)病率呈逐年增強的趨勢。據(jù)澳大利亞貝克心臟病與糖尿病研究所預測，到2030年全球糖尿病發(fā)病率將達到7.7％，共有4.39億人將患糖尿病；從2010年到2030年，發(fā)展中國家成人糖尿病發(fā)病率將增加69％，發(fā)達國家成人糖尿病發(fā)病率將增加20％。【參見：Shaw J E,SIcree R A,Zimmet P Z.Global estimates of the prevalence ofdiabetes for 2010 and 2030[J].Diabetes research and clinical practice,2010,87(1):4-14.】

現(xiàn)代醫(yī)學認為糖尿病主要可分為兩種：即1型糖尿病(或稱胰島素依賴型，IDDM)和2型糖尿病(或稱非胰島素依賴型，NIDDM)，其中2型糖尿病分別更廣，危害更嚴重。我國糖尿病患者中近90％為2型糖尿病。對于2型糖尿病的病因探究中，脂代謝紊亂是一大熱點，尤其以高甘油三酯為甚。很大一部分患者在患糖尿病之前已經存在血脂紊亂，特別是甘油三酯水平升高。因此，血脂代謝紊亂和2型糖尿病經常同時發(fā)生，我國40-50％的糖尿病患者合并脂質代謝異常。【參見：趙進喜,王世東,傅強.2型糖尿病脂代謝紊亂的中醫(yī)治療進展[J].藥品評價,2011,8(9):50-53.】另外，高血糖和高甘油三脂血癥也是心腦血管疾病的獨立危險因素。【參見：李珊,王蘇英,季康玉,等.人群體重指數(shù)變化對心血管病危險因素的影響[J].心腦血管病防治,2007,7(2):115-117.】但是目前臨床上使用的治療糖尿病的藥物從作用方式上主要分為三類：促使胰臟增加胰島素的分泌量；增加細胞對胰島素的敏感性；減少腸胃道吸收葡萄糖的速率。這些藥物都是單一針對于高血糖這一指標，而缺少同時對甘油三酯的調節(jié)，并且很多抗糖尿病藥物存在較廣泛的不良反應，如肝毒性、乳酸中毒、維生素B₁₂缺乏和嚴重低血糖等。因此，尋找能夠同時對血糖和血脂產生代謝調節(jié)的藥物具有重要的臨床意義和應用價值。

法尼酯X受體(FXR)是一種核受體，在體內與配體結合后，通過激活下游靶基因的轉錄對體內生理過程產生廣泛的調節(jié)作用，其中最重要的是維持體內膽汁酸和膽固醇的穩(wěn)態(tài)。另外它還能夠調節(jié)糖類和脂質代謝。目前，F(xiàn)XR配體奧貝膽酸已被FDA批準用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。此外，有多個以FXR為靶標的小分子化合物處于臨床研究，用于治療原發(fā)性膽汁酸性肝硬化和高血脂癥。另外，研究表明治療2型糖尿病的藥物曲格列酮也是一種FXR拮抗劑【參見：Kaimal,R.；Song,X.；Yan,B.；King,R.；Deng,R.Differential modulation of farnesoid X receptor signaling pathway by thethiazolidinediones[J].J.Pharmacol.Exp.Ther.2009,330,125-134】。因此，作用于FXR的小分子化合物有望被開發(fā)成為治療代謝性疾病的藥物。

本發(fā)明涉及的多羥基多烷氧基取代的苯并吡喃類化合物通過對FXR的拮抗作用，具有用于治療以糖尿病為代表的代謝性疾病的潛力。

發(fā)明內容

本發(fā)明要解決的一個技術問題是提供一類苯并吡喃類化合物及其藥學上可接受的鹽，其制備方法，其藥物組合物和其在制備預防和/或治療2型糖尿病和/或高血脂的藥物和/或保肝藥物或FXR拮抗劑中的應用。

為解決上述技術問題，本發(fā)明采用如下技術方案，