[發明專利]一種預測不穩定性心絞痛患者出現阿司匹林抵抗的基因診斷組合物和試劑盒

在審

• 申請號: 201810191256.3
• 申請日: 2018-03-08
• 公開（公告）號: CN108148907A
• 公開（公告）日: 2018-06-12
• 發明（設計）人: 周林飛;姜振東;董杏林
• 申請（專利權）人: 周林飛
• 主分類號: C12Q1/6883
• 分類號: C12Q1/6883;C12N15/113
• 代理公司: 長沙新裕知識產權代理有限公司 43210
• 代理人: 趙登高

本發明公開了一種預測不穩定性心絞痛患者出現阿司匹林抵抗的基因診斷組合物。本發明發現circRNAs可以用于預測不同類型冠心病是否會發生阿司匹林抵抗，可以在PCI術前早期評估不同類型冠心病患者發生阿司匹林抵抗的風險，作為是否進行PCI術的參考依據或盡早做好PCI術后出現阿司匹林抵抗的應急預案。

技術領域

本發明屬于生物領域，具體涉及不同類型冠心病患者出現抗血小板藥物抵抗的預測。

背景技術

血小板活化和聚集參與了冠心病的整個發展過程，阿司匹林、氯吡格雷為基礎的抗血小板治療是冠心病介入治療術后藥物治療的基石。PCI術后給予阿司匹林、氯吡格雷能夠延遲血管內皮化，延遲再狹窄和血栓形成過程，能顯著降低心血管不良事件，尤其是支架內血栓發生的風險。臨床證據表明，對于不同類型冠心病患者行PCI治療后抗血小板治療可以明顯降低不良心血管事件的發生，降低出血風險。

近年來研究發現，患者對抗血小板藥物的反應存在個體差異，低反應的患者發生血栓事件的風險更高。現有研究表明，冠心病患者中有5％-45％對阿司匹林抵抗，而對氯吡格雷抵抗的患者亦有5％-30％。阿司匹林抵抗的的患者中有47％對氯吡格雷亦呈現抵抗，對兩者均抵抗的患者約有10％。這部分患者更易發生血栓事件。抗血小板藥物抵抗一方面是指通過血小板功能檢測發現其不能抑制血小板聚集，即生物化學抵抗；另一方面是指攝入治療量的抗血小板藥物后仍有心血管事件的發生，即臨床治療失敗或臨床抵抗。

臨床證據表明，不同類型冠心病患者行PCI術后使用阿司匹林、氯吡格雷為基礎的抗血小板治療出現抵抗的比例存在明顯差異。這表明，對于冠心病患者出現阿司匹林、氯吡格雷抵抗的診斷預測應該對冠心病類型進行區分。

基于病理生理機制和臨床特征，將冠心病分為穩定性心絞痛、不穩定性心絞痛和心肌梗死，其中，心肌梗死又分為ST段抬高心肌梗死和非ST段抬高心肌梗死。冠狀動脈造影是診斷冠心病的“金標準”，被廣泛應用于冠心病的診斷中。冠狀動脈造影可清楚地顯影左、右冠狀動脈及其主要分支，顯現各支動脈狹窄性病變部位，并預測疾病嚴重程度。心電圖ST-T段改變，即ST下斜型或水平型壓低≥0.05mV，以及T波低平和倒置，一直以來被當作冠狀動脈粥樣硬化及狹窄引起的冠狀動脈供血不足的典型心電圖表現，并且由于其具有無創、簡便、重復性好等優點，其在冠心病的診斷中應用廣泛。也就是說，依靠冠狀動脈造影和心電圖這兩種金標準方法，即可將冠心病分為穩定性心絞痛、不穩定性心絞痛、ST段抬高心肌梗死和非ST段抬高心肌梗死，準確可靠。

目前，尚沒有可靠的方法預測不同類型的冠心病患者是否會發生氯吡格雷或阿司匹林抵抗。但是，一旦發生氯吡格雷或阿司匹林抵抗，就會導致PCI術治療后不良心血管事件的發生，出血風險大大增加，甚至危及患者生命。

環狀RNA(circularRNA，CircRNA)是一類具有特殊未知功能的RNA，而且是客觀大量存在，由前體RNA通過剪切，然后由線性RNA的頭對尾連接形成。研究表明，在生物體內大量存在環狀RNA，環狀RNA由于形成閉合的環，不受RNA外切酶影響，不易降解，在生物體內非常的穩定，使得環狀RNA在作為新型臨床診斷標記物的應用上具有明顯優勢。

發明內容

本發明目的在于克服現有技術不足，提供一種預測不同類型冠心病患者(穩定性心絞痛、不穩定性心絞痛、ST段抬高心肌梗死和非ST段抬高心肌梗死)出現阿司匹林抵抗的circRNAs 診斷組合物及預測方法，以在PCI術前早期評估不同類型冠心病患者發生阿司匹林抵抗的風險，作為是否進行PCI術的參考依據或盡早做好PCI術后出現阿司匹林抵抗的應急預案。

上述目的通過如下技術方案實現：

第一部分：預測穩定性心絞痛患者出現阿司匹林抵抗的基因診斷組合物

一種用于預測穩定性心絞痛患者出現阿司匹林抵抗的circRNAs組合物，該組合物包括 hsa_circ_0133159、hsa_circ_0067415和hsa_circ_0067353。