[發明專利]2-(3;4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4H-色烯-3-基乙酸酯晶型、制備方法

在審

• 申請號: 201810190764.X
• 申請日: 2018-03-08
• 公開（公告）號: CN108558811A
• 公開（公告）日: 2018-09-21
• 發明（設計）人: 金永生;張開霞
• 申請（專利權）人: 上海捌加壹醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;C07D311/40
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 周春洪

本發明公開2?(3,4?二甲氧基苯基)?4?氧代?4H?色烯?3?基乙酸酯晶型及其制備方法，包括：(1)以2?(3,4?二甲氧基苯基)?3?羥基?4H?苯并吡喃?4?酮為原料用乙酸酐/吡啶、乙酸酐/濃硫酸兩種方法得到2?(3,4?二甲氧基苯基)?4?氧代?4H?色烯?3?基乙酸酯；(2)通過X單晶衍射確定晶體結構，顯示二甲氧基取代的苯環相對于4H?色烯骨架有33.9(2)°扭轉，C12和C13的甲氧基分別從苯環傾斜5.9(2)°和15.1(3)°。與已有母體化合物2?(3,4?二甲氧基苯基)?3?羥基?4H?苯并吡喃?4?酮相比，存在偏轉。旋光性實驗結果顯示，存在?5.07671°左旋光性。

技術領域

本發明涉及醫藥化合物技術領域，具體涉及2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4H-色烯-3-基乙酸酯晶型及其制備方法。

背景技術

高脂血癥是一種常見的心血管疾病，主要是由于血脂代謝紊亂引起的，在臨床上分為原發性高脂血癥和繼發性高脂血癥，常表現為高膽固醇血癥(TC升高)，高甘油三脂血癥(TG升高)或二者兼有。其與動脈硬化以及心血管疾病的發生發展有緊密地聯系。由血脂異常，如高低密度脂蛋白膽固醇血癥、高甘油三脂血癥、尤其低高密度脂蛋白膽固醇血癥引起的血管疾病，如外周血管疾病、冠心病、中風疾病、血管再狹窄等血管疾病，成為嚴重威脅人類健康的危險因素。高脂血癥最初認為是體內過量的甘油三酯所致，后來研究發現高血漿甘油三脂只是形成此類疾病的一個重要原因，并非主要病因。其主要病因是高血清總膽固醇或高低密度脂蛋白膽固醇。因此降低血清總膽固醇或低密度脂蛋白膽固醇是治療和預防高脂血癥的一種重要方法。

2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4H-色烯-3-基乙酸酯的化學結構如式I所示。中國專利2016100607121公開了一種2-取代苯并吡喃-4-酮類化合物及其應用，具體公開化合物3-乙酰氧基-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮，實驗顯示該化合物對氟康唑產生耐藥的白色念珠菌103菌有明顯的協同作用。中國專利2008100344460公開了具有降血脂作用的3-取代氧基-3,4-二甲氧基黃酮類化合物，公開以3-羥基-3’，4’-二甲氧基黃酮為原料制備3-取代氧基-3’，4’-二甲氧基黃酮類化合物，具體公開：3-羥基-3’，4’-二甲氧基黃酮100mg，乙酸酐10ml，濃硫酸1滴，室溫攪拌反應3h。然后向反應液中加入水100ml，繼續攪拌過夜，過濾，固體烘干后用異丙醇重結晶，得到化合物3-乙酰氧基-3’，4’-二甲氧基黃酮，熔點106～108℃，收率70％。在小分子藥物化合物中，化合物多以不同的晶型或多晶型混合物或溶劑合物的形式存在，它們各有不同的物理、化學性質，在溶解性、穩定性和光譜特性等方面表現出不同的特點，因此，在制劑時選擇不同性質的原料藥對于藥品生產起著至關重要的作用。

發明內容

本發明的第一個目的是針對現有技術中的不足，提供一種2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4H-色烯-3-基乙酸酯的晶型。

本發明的第二個目的是針對現有技術中的不足，提供如上所述2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4H-色烯-3-基乙酸酯的晶型的制備方法。

為實現上述第一個目的，本發明采取的技術方案是：

一種2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4H-色烯-3-基乙酸酯的晶型，晶體屬正交晶系，空間群為P2₁2₁2₁，其晶胞參數：α＝β＝γ＝90.00°，晶胞體積晶胞內部對稱單位數Z＝8。

在本發明中，二甲氧基取代的苯環相對于4H-色烯骨架有33.9(2)°扭轉，C12和C13的甲氧基分別從苯環傾斜5.9(2)°和15.1(3)°，存在旋光性。

為實現上述第二個目的，本發明采取的技術方案是：