[發明專利]含有吡啶的苯并咪唑類化合物鈷配合物及其應用

有效

• 申請號: 201810186455.5
• 申請日: 2018-03-07
• 公開（公告）號: CN108148097B
• 公開（公告）日: 2020-04-17
• 發明（設計）人: 胡春;李鳳榮;趙琳;張雅馨;陳固洲;常楚晴;馮偉;王策;熊偉淋;王雪婷
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07F15/06
• 分類號: C07F15/06;A61K31/555;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發明涉及新型鈷配合物——含有吡啶的苯并咪唑類化合物鈷配合物，含有這些配合物的組合物，及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發明的化合物結構如下式(I)所示：其中，R選自H，C1?C6烷氧基，鹵代C1?C6烷氧基，羥基，氨基，硝基，氰基；R₁選自H，C1?C6烷基，C1?C6烷氧基，鹵代C1?C6烷氧基，羥基，氨基，硝基，氰基；R₂選自H，取代或未取代的C1?C6烷基、C1?C6烷氧基；所述的取代基為C1?C6烷氧基、鹵代C1?C6烷氧基；R₃選自H，C1?C6烷基，C1?C6烷氧基。本發明的鈷配合物及其組合物可以用于制備抗腫瘤藥物。

技術領域

本發明涉及新型鈷配合物——含有吡啶的苯并咪唑類化合物鈷配合物，含有這些配合物的組合物，及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

惡性腫瘤是世界公認的對人類健康危害最嚴重的疾病之一，其危害性僅次于心血管疾病。因此，加強腫瘤治療的研究，提高現有各種治療手段的效果，降低癌癥死亡率，減少復發率，改善癌癥患者的生活質量，具有重要的社會效益和巨大的經濟效益。在腫瘤治療中，化療是當前腫瘤治療的重要方法之一。在眾多化療藥物中，鉑族化合物是一類抗腫瘤作用較強、抗腫瘤譜較廣的藥物。自1967年Rosenberg等人發現順鉑(cisplatin)具有抗腫瘤活性以來，順鉑作為一種高效的抗腫瘤藥物，被廣泛地用于治療多種癌癥，例如睪丸癌、卵巢癌、子宮頸癌、膀胱癌、肺癌以及頭頸癌等(Wong E,Giandomenico CM.Current statusof platinum-based antitumor drugs.Chem Rev,1999,99(9):2451-2466.)。隨后，一系列鉑族化合物例如卡鉑(carboplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、樂鉑(lobaplatin)、環鉑(cycloplatin)作為抗腫瘤金屬藥物在臨床上已成功使用(Abu-SurrahAS,Kettunen M.Platinum group antitumor chemistry:design and development ofnew anticancer drugs complementary to cisplatin.Curr Med Chem,2006,13(11):1337-57.)，但由于鉑族化合物的毒性與耐藥性等問題，研發新型的過渡金屬配合物抗腫瘤藥物也越來越引起廣泛關注。

與此同時，鈷作為生物學必需的微量元素，存在于生物體內金屬蛋白和金屬酶的活性部位，在生物體內參與維持正常的生理機能，對造血系統和中樞神經系統的發育、骨骼和結締組織的形成以及皮膚色素的沉積等過程具有重要作用，同時在生機體內氧化還原體系中有著獨特的催化作用，對衰老和癌癥及其相關聯的內源性氧化劑所致DNA損傷發揮著關鍵作用(王飛利,常艷玲,安麗容等.非鉑類金屬抗癌化合物的研究進展.化學研究與應用,2003,15(5):612-616.)，且鈷的毒性比非必須微量元素如鉑的毒性要小，因此鈷金屬配合物有望保持鉑族化合物的抗腫瘤活性同時又具有低毒性的特點。

鈷是普遍存在于所有動物體內的微量元素，主要以維生素B12的形式發揮著作用。鈷在生物體內幾個重要的生理過程中有著不可或缺的作用，例如，對于機體自身紅細胞的形成，DNA的合成和調節及正常的腦神經功能的維持，維生素B12參與脂肪酸和氨基酸的代謝(Catherine R M,Kogularamanan S.Advances in cobalt complexes as anticanceragents.Dalton Trans,2015,44:13796–13808.)。鈷作為人體內必須的微量元素且比非必需金屬(如鉑)對人體毒性更小，因此鈷金屬配合物有望保持鉑族化合物的抗腫瘤活性同時又具有低毒性的特點。

本發明在合成一些含有吡啶基團的苯并咪唑類化合物基礎上，以此為配體，合成出一系列含有吡啶基團的苯并咪唑類化合物鈷配合物，這些配合物具有顯著的抗腫瘤活性，有望成為新型抗癌治療的候選藥物。

發明內容