[發明專利]一種戊柔比星合成方法

有效

• 申請號: 201810184487.1
• 申請日: 2018-03-06
• 公開（公告）號: CN108484689B
• 公開（公告）日: 2020-11-10
• 發明（設計）人: 袁異;劉祎禎;張翠芬;祝仰寶
• 申請（專利權）人: 道中道（菏澤）制藥有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H15/252
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所 37218
• 代理人: 張貴賓

1.一種戊柔比星合成方法，其特征在于：包括以下步驟：

（1）在有機溶媒中，鹽酸柔紅霉素在原甲酸三乙酯對其羰基進行保護下，進行溴代反應，反應結束后反應液濃縮至半干，得到中間體Ⅰ；

（2）中間體Ⅰ在氫溴酸存在下，在丙酮和水的混合溶媒中進行脫保護反應生成中間體Ⅱ，反應結束后，加入溴化鈉進行鹽析將中間體Ⅱ結晶出來；

（3）中間體Ⅱ與正戊酸鉀進行縮合反應生成中間體Ⅲ；

（4）中間體Ⅲ與三氟乙酸酐進行三氟乙酰化反應生成目標產物戊柔比星；

反應路線如下：

。

2.根據權利要求1所述的一種戊柔比星合成方法，其特征在于：步驟（1）中原甲酸三乙酯與起始原料鹽酸柔紅霉素的配料摩爾比為（5-15）：1，溴與鹽酸柔紅霉素的摩爾比為（0.1-2.0）：1。

3.根據權利要求2所述的一種戊柔比星合成方法，其特征在于：步驟（1）所用溶媒為甲醇和二氧六環，反應溫度為0-35℃。

4.根據權利要求2或3所述的一種戊柔比星合成方法，其特征在于：步驟（1）中反應結束后反應液濃縮溫度為30-50℃。

5.根據權利要求1所述的一種戊柔比星合成方法，其特征在于：步驟（2）中氫溴酸與中間體Ⅰ的摩爾比為（0.3-3.0）：1，混合溶媒中丙酮與水的體積比為1：（0.3-3），反應液pH控制在0.5-4.5，反應溫度為10-50℃。

6.根據權利要求1或5所述的一種戊柔比星合成方法，其特征在于：步驟（2）中溴化鈉與中間體Ⅰ的摩爾比為（100-600）：1，鹽析溫度為室溫，鹽析時間為1-10h。

7.根據權利要求1所述的一種戊柔比星合成方法，其特征在于：步驟（3）中正戊酸鉀與中間體Ⅱ的摩爾比為（1-20）：1，所用溶媒為丙酮，反應溫度為10-50℃，反應時間為2-10h。

8.根據權利要求1所述的一種戊柔比星合成方法，其特征在于：步驟（4）中三氟乙酸酐與中間體Ⅲ的摩爾比為（1-20）：1，所用溶媒為二氯甲烷，反應溫度為-3 - 20℃，反應時間為0.5-4h。

9.根據權利要求1或8所述的一種戊柔比星合成方法，其特征在于：步驟（4）反應結束后，所得戊柔比星粗品采用硅膠正相柱純化，硅膠裝填質量為粗品：硅膠=1：（5-30），所用展開劑為二氯甲烷/乙酸乙酯體系，其體積比為二氯甲烷：乙酸乙酯=（5-100）：1。