[發明專利]一種高純度氟輕松的制備方法

有效

• 申請號: 201810181914.0
• 申請日: 2018-03-06
• 公開（公告）號: CN108218951B
• 公開（公告）日: 2020-04-28
• 發明（設計）人: 張濤鑄;傅龍云;王富軍;單含文;王江君
• 申請（專利權）人: 浙江孚諾醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00
• 代理公司: 上海微策知識產權代理事務所(普通合伙) 31333
• 代理人: 湯俊明

本發明提供一種高純度氟輕松的制備方法，包括以下步驟：（1）11β?羥基?16α,17?[(1?甲基亞乙基)?雙(氧)]?21?(乙酰氧基)?6α,9?二氟孕甾?1,4?二烯?3,20?二酮進行水解反應；（2）11β，21?雙羥基?16α,17?[(1?甲基亞乙基)?雙(氧)]?6α,9?二氟孕甾?1,4?二烯?3,20?二酮粗品通過精制，得到11β，21?雙羥基?16α,17?[(1?甲基亞乙基)?雙(氧)]?6α,9?二氟孕甾?1,4?二烯?3,20?二酮Ⅰ晶；（3）11β，21?雙羥基?16α,17?[(1?甲基亞乙基)?雙(氧)]?6α,9?二氟孕甾?1,4?二烯?3,20?二酮Ⅰ晶精制得到氟輕松成品。

技術領域

本發明涉及制藥技術領域，具體地，本發明涉及一種高純度氟輕松的制備方法。

背景技術

黑斑病或黃褐斑是一種在生育年齡期間主要影響婦女的常見色素病癥。深色、雜色(色素沉著過多)的斑能在面和頸部見到，特別是在臉頰和前額部。黑斑病通常由妊娠或避孕丸藥導致的激素活性所引起。因此，該病癥被稱為“妊娠面斑”。當過量的黑色素沉積在表皮和真皮細胞中時，出現該病癥。黑斑病可以持續很長的時間，并常常在隨后的妊娠期間重現。

國外2004年上市一種復方局部外用制劑(含氫醌、維A酸和氟輕松)用于治療黃褐斑，迄今公認為治療黃褐斑的最有效藥物。氟輕松在此復方制劑中起到抵消維A酸對皮膚的變薄作用和減輕復方對皮膚的刺激過敏反應。國內目前尚無符合藥用要求的氟輕松生產。另外，符合藥用要求的氟輕松還可作為氟輕松軟膏和氟輕松乳膏等局部用制劑(用于過敏性皮炎、異位性皮炎、接解性皮炎、脂溢性皮炎、濕疹、皮膚瘙癢癥、銀屑病、神經性皮炎等)的原料。

氟輕松的化學名為11β，21-雙羥基-16α,17-[(1-甲基亞乙基)-雙(氧)]-6α,9-二氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，CAS號為67-73-2，醋酸氟輕松的化學名為11β-羥基-16α,17-[(1-甲基亞乙基)-雙(氧)]-21-(乙酰氧基)-6α,9-二氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，CAS號為356-12-7。

氟輕松是一種用于局部皮膚學的合成氟化皮質甾類，具有較強的抗炎和抗過敏作用，在治療上將其歸類為抗炎藥。它是一種白色晶體粉末，無味且遇光穩定。

本發明提供一種高純度氟輕松的制備方法，其副產物少、收率高、單雜低于0.10％、總雜低于0.50％。

發明內容

為了解決上述問題，本發明提供一種高純度氟輕松的制備方法，所述高純度氟輕松的制備方法包括以下步驟：

(1)向反應釜中加入11β-羥基-16α,17-[(1-甲基亞乙基)-雙(氧)]-21-(乙酰氧基)-6α,9-二氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮、第一有機溶劑，通入惰性氣體，攪拌；降溫至0-5℃，加入水解試劑，保溫反應4-10h，反應結束后用醋酸調節pH值至6-7，升溫至35-45℃，減壓濃縮至濃縮前溶液重量的10-35％，滴加純化水，在5-15℃條件下保溫攪拌1-3h；過濾，用質量分數為30-70％的乙醇進行淋洗，60℃減壓干燥，得11β，21-雙羥基-16α,17-[(1-甲基亞乙基)-雙(氧)]-6α,9-二氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮粗品；

(2)向反應釜中加入11β，21-雙羥基-16α,17-[(1-甲基亞乙基)-雙(氧)]-6α,9-二氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮粗品、混合溶劑，升溫至30-40℃，攪拌溶解后保溫1h，減壓濃縮至濃縮前溶液重量的40-60％，降溫至5-15℃，保溫攪拌1-3h，過濾，用二氯甲烷淋洗，得到11β，21-雙羥基-16α,17-[(1-甲基亞乙基)-雙(氧)]-6α,9-二氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮Ⅰ晶；