[發明專利]一種黃連素的綠色合成工藝

在審

• 申請號: 201810169875.2
• 申請日: 2018-02-28
• 公開（公告）號: CN108358912A
• 公開（公告）日: 2018-08-03
• 發明（設計）人: 安好義;鄭敏;唐成貴;安志遠
• 申請（專利權）人: 四川依科制藥有限公司
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03
• 代理公司: 成都弘毅天承知識產權代理有限公司 51230
• 代理人: 鄒敏菲

本發明公開一種黃連素的綠色合成工藝，合成工藝為：采用鄰苯二酚在N，N?二甲基甲酰胺中，于堿性條件下通入二氯甲烷反應合成胡椒環，再利用制得的胡椒環制備胡椒丙腈，通過制得的胡椒丙腈制備胡椒丙酰胺，通過胡椒丙酰胺得到胡椒乙胺，再通過胡椒乙胺合成N?2，3?二甲氧芐基胡椒乙胺鹽酸鹽，最后N?2，3?二甲氧芐基胡椒乙胺鹽酸鹽在乙二醛、甲酸、硫酸銅條件下合成鹽酸黃連素。本發明減少了黑色聚合物的形成，提高反應收率，解決了原工藝生產中產生的大量黑色聚合物造成環境污染的問題，達到國家要求的綠色化學合成要求。

技術領域

本發明涉及農藥綠色有機合成技術領域，尤其涉及一種黃連素的綠色合成工藝。

背景技術

黃連素是一種重要的生物堿，是我國應用很久的中藥，可以從黃連、黃柏、三顆針、十大功勞等植物中提取，它具有顯著的抑菌作用，常用的鹽酸黃連素又叫鹽酸小檗堿，黃連素能對抗病原微生物，對痢疾桿菌、結核桿菌、肺炎球菌、傷寒桿菌及白喉桿菌等多種細菌都有抑制作用，其中對痢疾桿菌作用最強，常用來治療細菌性痢疾、胃腸炎等消化道疾病，臨床主要用于治療細菌性痢疾和腸胃炎，副作用小。

1980年國家醫藥管理總局出版的全國原料藥工藝匯編中詳細報道了黃連素的合成。但這些方法的制備步驟多，合成路線長，使用劇毒原料，產生大量黑色聚合物，污染環境，產品收率低，成本高。

公開號為CN1312250A的中國專利申請公開了一種鹽酸黃連素及其鹽類的制備方法，該發明采用兒茶酚為起始原料，經成環反應得到胡椒環，經氯氰化反應得胡椒乙腈，還原得胡椒乙胺，然后與2，3-二苯甲醛縮合、氫化、環合的小檗堿，成鹽得到鹽酸黃連素。該方法使用氰化鈉做原料，毒性大，對操作人員及環境造成危害。

現有的黃連素的合成工藝中具有制備步驟多，合成路線長，原材料毒性大，對操作人員及環境有危害等缺點。

發明內容

有鑒于此，本申請提供一種黃連素的綠色合成工藝，解決現有的黃連素的合成工藝中具有產生大量黑色聚合物、制備步驟多、合成路線長、原材料毒性大、對操作人員及環境有危害等的問題。

本發明提供的技術方案是一種黃連素的綠色合成工藝，所述合成工藝為：一種黃連素的綠色合成工藝，所述合成工藝為：采用鄰苯二酚在N，N-二甲基甲酰胺中，于堿性條件下通入二氯甲烷反應合成胡椒環，再利用制得的胡椒環制備胡椒丙腈，通過制得的胡椒丙腈制備胡椒丙酰胺，通過胡椒丙酰胺得到胡椒乙胺，再通過胡椒乙胺合成N-2，3-二甲氧芐基胡椒乙胺鹽酸鹽，最后N-2，3-二甲氧芐基胡椒乙胺鹽酸鹽在乙二醛、甲酸、硫酸銅條件下合成鹽酸黃連素。

其合成路線如式(1)：

通過上述技術方案，采用鄰苯二酚在N，N-二甲基甲酰胺中，于堿性條件下通入二氯甲烷反應合成如式II的胡椒環，然后將胡椒環與丙烯腈在三氯化鋁作用下通氯化氫反應得如式III的胡椒丙腈，胡椒丙腈在硫酸中水解得如式IV的胡椒丙酰胺，胡椒丙酰胺在氫氧化鈉和次氯酸鈉水溶液中反應，然后分液，濃縮，蒸餾得到如式IV的胡椒乙胺，胡椒乙胺與2，3-二甲氧基苯甲醛在蘭尼鎳、氫氣條件下縮合生成如式V的N-2，3-二甲氧芐基胡椒乙胺鹽酸鹽，最后如式V的N-2，3-二甲氧芐基如式IV的胡椒乙胺鹽酸鹽在乙二醛、甲酸、硫酸銅條件下即可合成如式VII的鹽酸黃連素。合成路線避免了氰化鈉、鋅汞齊的使用，實現了對操作人員和環境的友好，采用胡椒環與丙烯腈在三氯化鋁條件下反應的胡椒丙腈，再霍夫曼降解和硫酸水解得胡椒乙胺，達到了降低了生產成本，減少工藝難度的效果，縮合反應中用氮氣進行保護，減少了黑色聚合物的形成，提高反應收率，解決了原工藝生產中產生的大量黑色聚合物造成環境污染的問題，達到國家要求的綠色化學合成要求。

優選的，所述合成工藝包括以下步驟：

1)鄰苯二酚在N，N-二甲基甲酰胺中，于堿性條件下通入二氯甲烷和氯化芐基三乙胺，攪拌升溫，反應合成胡椒環；