[發明專利]一種具有3;2’-吡咯烷螺環氧化吲哚骨架的化合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201810169851.7
• 申請日: 2018-02-28
• 公開（公告）號: CN108299444A
• 公開（公告）日: 2018-07-20
• 發明（設計）人: 王立新;廖禮國;彭林;湯朝哲;任紅霞;陳超;鄒瀅;田芳
• 申請（專利權）人: 中國科學院成都有機化學有限公司;中國科學院大學
• 主分類號: C07D487/10
• 分類號: C07D487/10
• 代理公司: 成都弘毅天承知識產權代理有限公司 51230
• 代理人: 白小明

本發明公開了一種具有3，2’?吡咯烷螺環氧化吲哚骨架的化合物及其制備方法，屬于化學制藥領域，其化學結構如式I所示：式I中R1、R2、R3和R4分別選自H、碳原子數在1?20之間的烷基、鹵素、烷氧基、硫醚、硝基、羰基、酯基、酰胺基、羥基、稠環基、并環基或芳雜環基中的一種，R1、R2、R3和R4各自獨立存在時相同或不同；式I中R5和R6選自相同或不同的下列基團的一種：H、羰基、烯基、炔基、碳原子數在1?20之間的取代基、稠環基、并環基或芳雜環基。本申請的技術方案原料適用性廣，反應條件溫和，路線短，收率高，成本低。

技術領域

本發明屬于化學制藥領域，具體涉及一種具有3，2’-吡咯烷螺環氧化吲哚骨架的化合物及其制備方法。

背景技術

3，2’-吡咯烷螺環氧化吲哚骨架類化合物是一種常見于天然產物化學和藥物化學領域里的優勢骨架，而含有這樣優勢骨架的化合物廣泛具有抗炎、抗腫瘤、抗菌等生物活性(R.R. Kumar，J.Med.Chem.2008，51，5731-5735；A.S.Girgis，et al.，Eur.J.Med.Chem.2009，44，91- 100；M.A.Ali，et al.，Bioorg.Med.Chem. Lett.2010，20，7064-7066)。

其合成方法通常有兩大類：一類是偶極子[3+2]環加成反應構建3，2’-吡咯烷螺環氧化吲哚結構單元，另一類是通過串聯反應構建3，2’-吡咯烷螺環氧化吲哚結構單元。第一類最常見的是通過靛紅生成亞胺葉立德偶極子，然后再進行[3+2]環加成反應構建3，2’-吡咯烷螺環氧化吲哚結構單元(D.Fokas，et al.，Tetrahedron Lett.1998，39，2235；R.R.Kumar，et al.，J. Med.Chem.2008，51，5731；Liu，Jie，et al.TetrahedronLett.2014，55，5434-5438)。此方法對于親偶極體要求一般為缺電子雙鍵容易加成，這也造成了螺環上引入一些取代基團的局限性。其反應路線如下式所示：

第二類，例如M.J.Komet等在J.Med.Chem.[1976，53，892-898]中報道了一種以3-乙基氨基氧化吲哚鹽酸鹽和1，3-二溴丙烷為原料，在碳酸氫鈉與DMF-C6H6體系中反應先合成乙基氨基取代的中間體，再在NaOMe作用下環化得到具有局部麻醉活性的2’-(N-乙基)-吡咯烷-3-螺環氧化吲哚(如下圖式化合物A所示)。此方法對于合成3.2’-吡咯烷螺環氧化吲哚系列化合物底物的實用性與通用性較差。其反應路線如下式所示：

Lindsley課題組在Bioorg.Med.Chem.Lett.[2013，23，1860-1864]與專利US9073935 B2 中報道了氮取代的氧化吲哚先與S-叔丁基亞磺酰胺反應得到3-叔丁基亞磺酰胺氧化吲哚，再與格式試劑反應，去保護還原胺化等一系列反應合成具有毒蕈堿活性的2’-(N-甲基)-吡咯烷-1-對溴芐基-3-螺環氧化吲哚(如下式化合物B所示)。該路線方法繁瑣、反應條件苛刻，并且產率不高。其反應路線如下式所示：

以上制備3，2’-吡咯烷螺環氧化吲哚骨架結構的方法，存在路線長、通用性差、原料貴、實用性有限、反應條件比較苛刻、收率偏低、成本較高等缺點。

發明內容

針對上述制備3，2’-吡咯烷螺環氧化吲哚骨架結構的方法存在路線長、原料貴、實用性有限、反應條件比較苛刻、收率偏低、成本較高的缺陷，本發明的目的在于提供一種具有 3，2’-吡咯烷螺環氧化吲哚骨架的化合物及其制備方法，本申請的技術方案原料適用性廣，反應條件溫和，路線短，收率高，成本低。

一種具有3.2’-吡咯烷螺環氧化吲哚骨架的化合物，其化學結構如式I所示：