[發明專利]一種四價流感病毒疫苗可溶性微針貼及其制備方法

在審

• 申請號: 201810165244.3
• 申請日: 2018-02-27
• 公開（公告）號: CN110193081A
• 公開（公告）日: 2019-09-03
• 發明（設計）人: 張庶民;馬鳳森;周荔葆;廖輝;陳中秋;劉苗苗;吳錚;辛小韻
• 申請（專利權）人: 遼寧成大生物股份有限公司
• 主分類號: A61K39/145
• 分類號: A61K39/145;A61K39/295;A61K9/00;A61K47/26;A61K47/36;A61K47/32;A61P31/16
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100
• 代理人: 沈錫明

本發明提供了一種四價流感疫苗可溶性微針貼，包括針體和背襯，針體由基質材料、耐熱保護劑、四價流感疫苗和溶劑組成，其中，基質材料為甲基乙烯基醚?順丁烯酸酐共聚物、硫酸軟骨素、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮中至少兩種的混合；耐熱保護劑為海藻糖；溶劑為去離子水。本發明制備的四價流感疫苗可溶性微針貼，針體機械強度適中，能有效刺入皮膚，且疫苗在皮內溶解快；而且，本發明制備的微針，針體內疫苗的長期穩定性良好。

技術領域

本發明涉及疫苗的微針給藥技術領域，提供了一種四價流感病毒疫苗可溶性微針貼及其制備方法。

背景技術

流行性感冒是由流感引起的急性呼吸道感染，也是一種傳染性強、傳播速度快的疾病。其主要通過空氣中的飛沫、人與人之間的接觸或與被污染物品的接觸傳播。目前的流感疫苗一般都是通過針頭注射給藥，患者順應性差，因此亟待一種新型的疫苗給藥途徑。人體皮膚作為人體最大的器官，表皮層含有豐富的抗原呈遞細胞，比如存在表皮中的朗格罕氏細胞占所有表皮細胞的3％-5％。然而皮膚的角質層障礙使得大分子藥物與水溶性小分子的遞送成為了難題。

可溶性微針屬于微針的一類，它可以刺破人體皮膚的角質層障礙，進入人體的表皮層而不觸及真皮層的神經組織，實現無痛給藥。與其他微針不同的是，可溶性微針刺入人體皮膚后可自行溶解，避免了固體實心微針針頭斷裂以及涂層微針載藥量小等問題，是目前微針研究的熱門領域。微針的出現使得蛋白質類大分子疫苗的遞送成為了可能。

我們目前常用的流感疫苗為三價流感疫苗，包含A型的H1N1和H3N2亞型和B型Victoria株三種抗原組分，但對B型Yamagata株無效；而四價流感病毒疫苗是三價流感疫苗的升級版，增加了B型Yamagata抗原組分，通用性更強些。現有的國內外文獻，涉及有三價流感疫苗開發微針新劑型的技術，但四價流感病毒疫苗載入微針的技術尚未檢索到。

如，如有研究者將三價流感疫苗載入可溶性微針，通過制劑的處方優化解決了疫苗的穩定性問題(Mistilis M J,Joyce J C,Esser E S,et al.Long-term stability ofinfluenza vaccine in a dissolving microneedle patch[J].Drug delivery andtranslational research,2017,7(2):195-205)，其由PVA和蔗糖作為處方制備微針主體部分，但文中沒有具體給出微針的機械性能參數以及進行微針機械強度的考察實驗。該技術方案的不足之處在于：由于PVA和蔗糖都屬于韌性材料，相對于脆性材料機械強度可能不足，故存在微針尖端不能有效穿刺皮膚的隱患，參考依據為文獻《用于構建可溶性微針的基質材料及其復合材料》(章捷,馬鳳森,占浩慧等,材料導報,2017,31(19):129-134.)

另外，還有國外研究者將三價流感疫苗作為涂層涂覆在微針上，但是涂層微針與可溶性微針在處方工藝以及載藥方式上均有差異，難以借鑒(Kim Y C,Lee S H,Choi W H,et al.Microneedle delivery of trivalent influenza vaccine to the skin induceslong-term cross-protection[J].Journal of drug targeting,2016,24(10):943-951)。

又如，公開號為CN105579059A的中國發明專利，公開了一種熱穩定的疫苗配制物、工藝和包含疫苗配制物的微針，該專利中將流感疫苗載入可溶性微針，通過添加穩定性的賦形劑來解決流感疫苗的熱穩定性問題，但該專利并未涉及具體疫苗對應的可溶性微針的基質材料處方。