[發明專利]冬凌草甲素在制備預防或治療NLRP3炎癥小體相關疾病的藥物中的應用

有效

• 申請號: 201810153535.0
• 申請日: 2018-02-13
• 公開（公告）號: CN110151749B
• 公開（公告）日: 2022-04-19
• 發明（設計）人: 周榮斌;江維;何鴻賓
• 申請（專利權）人: 中國科學技術大學
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P19/06;A61P29/00;A61P3/10;A61P3/04;A61P1/16;A61P11/00;A61P17/00;A61P9/10;A61P25/16;A61P25/24
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 關旭穎

本發明涉及冬凌草甲素在制備用于預防或治療NLRP3炎癥小體相關疾病的藥物中的應用。冬凌草甲素藥理作用強，且安全無毒，預示著良好的藥用前景。冬凌草甲素能在體外抑制NLRP3炎癥小體的活化，在體內可以治療NLRP3炎癥小體相關疾病模型的病理狀況。冬凌草甲素可通過共價鍵直接與NLRP3結合，進而抑制NLRP3、NEK7的相互作用，從而抑制炎癥小體的組裝，達到抑制炎癥小體活化的目的。

技術領域

本發明涉及冬凌草甲素的用途，尤其涉及其在制備預防或治療NLRP3 炎癥小體相關疾病藥物中的應用。

背景技術

炎癥小體是由固有免疫相關感受器蛋白組成的一種大的蛋白復合物，主要包括NLRP1、NLRP3、IPAF以及AIM2、IFI16炎癥小體(Martinon et al.，2009；Davis et al.，2011；Jo et al.，2016)。在激動劑的作用下，感受器蛋白能夠通過接頭蛋白ASC，招募pro-caspasel，形成大的多聚蛋白復合物，即炎癥小體?；罨难装Y小體可以導致pro-caspasel自剪切，形成有活性的caspasel，而活化的caspasel，可以介導細胞的凋亡，以及IL-1β、IL-18 的成熟和分泌。不同于其他的炎癥小體，NLRP3炎癥小體既能識別外源的病因相關分子模式，又能識別內源的危險相關分子模式。NLRP3炎癥小體的過度活化跟很多疾病相關，如腸炎(Siegmund et al.，2001，Proc Natl AcadSci USA.)、肝炎(Negash et al.，2013，PLoSPathog)、硅肺(Dostert et al.， 2008，Science)、石棉肺和矽肺(Dostert C，et al，2008，science)、白塞病(Liang L，et al，2013，Invest Ophthalmol Vis Sci.)、類風濕關節炎(Rosengren S，et al， 2005，Ann Rheum Dis)、紫外線所誘導的皮膚曬傷(Watanabeet al.，2007，J Investig D ermatol.；Feldmeyer et al.，2007，CurrBiol)和接觸性超敏反應 (Watanabe et al.，2007，J InvestigDermatol；Sutterwala et al.，2006，Immunity)、膿毒血癥(Mao et al.，2013，Cell Res)、腫瘤(Ghiringhelli et al.， 2009，Nat Med；Allen et al.，2010，J Exp Med)、阿爾茨海默病(Halle et al.， 2008，NatImmunol)，帕金森病(Yan et al，2015，Cell)、抑郁癥(Zhang et al， Int JNeuropsychopharmacol，2015)、II型糖尿病(Zhou et al.，2010，Nat Immunol；Yan etal.，2013，Immunity)、動脈粥樣硬化(Duewell et a1.，2010，Nature)、痛風(MartinonF，etal，2006，nature)、非酒精性脂肪肝炎以及非酒精性脂肪肝病(Csak T et al，2011，Hepatology；Wree A，2014， Hepatology)、酒精性肝病(Cui K，2015，Hepatology)、腎病(Norihiko Sakai， 2016，kidney international)、家族性冷自發炎綜合征(FCAS)，Muckle-Wells 綜合征(MWS)，慢性嬰兒神經皮膚和關節(CINCA)綜合征和新生兒發作多系統炎性疾病(NOMID)(Kastner，D.L.et al，2010，Cell)、多發性硬化癥(Gris，D et al，2010J.Immunol)、肌萎縮側索硬化(Zhao et al，2015，J. Expneurol)，哮喘(M.J.Primiano，etal，2016，J.Immunol)、急性呼吸窘迫綜合征(D.Shah et al，2014，Am.J.Physiol.LungCell.Mol.Physiol)等。這也提示可以通過抑制NLRP3炎癥小體的活化來抑制相關的疾病。