[發明專利]一種安全型嵌合抗原受體T細胞及其用途

有效

• 申請號: 201810146084.8
• 申請日: 2018-02-12
• 公開（公告）號: CN109321530B
• 公開（公告）日: 2021-03-12
• 發明（設計）人: 江文正;陶雷;胡雪菲;蘇瓊
• 申請（專利權）人: 華東師范大學;上海邦耀生物科技有限公司
• 主分類號: C12N5/10
• 分類號: C12N5/10;A61P35/00
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 王正君;徐迅

本發明涉及一種安全型嵌合抗原受體T細胞及其用途，具體地，本發明提供了一種表達靶向HLA結合域的第一CAR和靶向腫瘤抗原的第二CAR。本發明的工程化免疫細胞可選擇性殺傷腫瘤細胞，還可保護正常細胞免受殺傷作用。

技術領域

本發明涉及免疫治療領域，具體地，涉及一種安全型嵌合抗原受體T細胞及其用途。

背景技術

腫瘤免疫治療被認為是繼手術、放療、化療后的第四種腫瘤治療方式，細胞免疫治療是免疫治療極其重要的組成部分。通過轉基因方式表達嵌合抗原受體(ChimericalAntigen Receptor,CAR)的T/NK細胞，即CAR-T/CAR-NK是國際上最廣泛應用的細胞類型,該類細胞能特異性地識別腫瘤細胞表面的靶點,進而被激活，特異性地殺傷靶細胞。

現有CAR-T細胞產品是向T細胞導入提供激活信號的CAR基因制備而成，只賦予T細胞簡單地執行識別，激活，殺傷功能，產生嚴重的副作用。目前CAR-T識別的靶點為腫瘤相關抗原或某一細胞類型的特異性生物標志物，而這些靶點也會在正常細胞上表達，導致CAR-T細胞會靶向正常組織細胞，產生脫靶效應(on target off tumor)，造成致命的并發癥。如CAIX-CART治療轉移性腎癌，結果靶向正常膽管細胞，引起膽管炎；Her2-CAR-T治療轉移性結直腸癌，結果靶向肺上皮細胞，引起肺水腫、呼吸衰竭；CD19-CAR-T治療B細胞血液腫瘤，結果靶向正常B細胞，引起B細胞發育不良。

因此本領域迫切需要開放一種只對腫瘤細胞具有殺傷效果，而不殺傷正常細胞的安全型的嵌合抗原受體T細胞。

發明內容

本發明的目的是提供一種只對腫瘤細胞具有殺傷效果，而不殺傷正常細胞的安全型的嵌合抗原受體T細胞。

本發明第一方面提供了一種工程化免疫細胞，所述工程化免疫細胞包括表達靶向HLA結合域的第一CAR和靶向腫瘤抗原的第二CAR，

并且所述第一CAR的結構如式I所示：

L1-T1-Z1-Z2-TM1-C1 (I)

式中，

L1為任選的信號肽序列；

T1為HLA結合域,所述HLA結合域包括殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)的胞外段；

Z1為無或絞鏈區；

Z2為無或間隔物域(或間隔序列區)；

TM1為跨膜結構域；

C1為胞內T細胞抑制信號轉導域；

所述第二CAR的結構如式II所示：

L2-T2-Z3-TM2-C2-CD3ζ (II)

式中，

L2為任選的信號肽序列；

T2為腫瘤抗原結合域；和

Z3為無或絞鏈區；

TM2為跨膜結構域；

C2為共刺激信號分子；

CD3ζ為源于CD3ζ的胞漿信號傳導序列；

并且上述各式中，各“-”獨立地為連接肽或肽鍵。

在另一優選例中，所述工程化免疫細胞還包括表達第三抗原結合域的第三CAR，所述第三抗原結合域選自下組：OPCML、HYAL2、DCC、SMAR1、E-cadherin、或其組合。

在另一優選例中，所述第三CAR具有式III所示的結構：

L3-T3-Z4-Z5-TM3-C3 (III)