[發明專利]測定膠體果膠鉍或含膠體果膠鉍制劑中游離鉍的方法

有效

• 申請號: 201810143631.7
• 申請日: 2018-02-12
• 公開（公告）號: CN110146500B
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發明（設計）人: 李安平;白潔;朱平;姚利娜;李昆;崔鋒;秦正國
• 申請（專利權）人: 山西振東安特生物制藥有限公司
• 主分類號: G01N21/79
• 分類號: G01N21/79;G01N21/33
• 代理公司: 太原華弈知識產權代理事務所 14108
• 代理人: 李毅

本發明提供了一種測定膠體果膠鉍或含膠體果膠鉍制劑中游離鉍的方法，是在膠體果膠鉍或含膠體果膠鉍制劑中加入體積濃度7～20%的乙醇水溶液，振搖使溶散均勻，或者加入體積濃度不超過5%的乙醇水溶液振搖分散，再加入乙醇至分散液中乙醇體積濃度為30～50%，振搖使溶散均勻，以得到膠態溶液，離心取上清液，以絡合滴定法或紫外分光光度法測定，計算出膠體果膠鉍或含膠體果膠鉍制劑中的游離鉍含量。乙醇水溶液不僅對游離鉍有較好的溶解性，而且能在一定程度上封閉膠體果膠鉍分子，有效防止膠體果膠鉍的動態釋放鉍鹽過程，本發明使用乙醇水溶液分散膠體果膠鉍進行游離鉍的測定，游離鉍測定結果更準確可靠。

技術領域

本發明屬于膠體果膠鉍質量控制技術領域，涉及一種膠體果膠鉍或含膠體果膠鉍制劑中的游離鉍測定方法，以用于控制游離鉍限度，提升用藥安全性。

背景技術

膠體果膠鉍及其膠囊是山西振東安特生物制藥有限公司前身太原市紅星制藥廠的首創藥品。該藥品于1992年7月經原國家衛生部首先批準太原市紅星制藥廠生產上市。

膠體果膠鉍膠囊的活性成分膠體果膠鉍為黃色粉末，不溶于乙醇、丙酮、乙醚等有機溶劑，在水中可形成穩定的膠體分散系，在人工胃液中可形成凝膠。膠體果膠鉍及其膠囊劑已收載于《中國藥典》2015年版二部。膠體果膠鉍含量以鉍(Bi)計為14.0～16.0%。取膠體果膠鉍50mg，加水50ml，振搖，pH值為8.5～10.5。取膠體果膠鉍0.25g，置100ml具塞量筒中，加水至100ml，強力振搖1min，使成膠態溶液，靜置1hr，膠態物的頂面不得下降至97ml刻度以下。

膠體果膠鉍為胃粘膜保護劑，在胃酸環境中形成穩定凝膠體，覆蓋在黏膜表面，使糜爛面和潰瘍灶與胃酸及胃蛋白酶隔離，對受損黏膜起到保護作用，促進潰瘍組織修復和愈合；可刺激內源性前列腺素和表皮生長因子產生，加速潰瘍面愈合和炎癥消失，同時具有一定的止血作用。膠體果膠鉍作用于幽門螺旋桿菌，有利于根除胃幽門螺桿菌。

于學敏等(維敏膠囊各項試驗研究結論概述[J]. 中國新藥雜志, 1993, 2(3):34-36)研究表明，安特^?膠體果膠鉍膠囊在人工胃液中的特性黏數為126，膠體次枸櫞酸鉍鉀的特性黏數為17，前者為后者的7.4倍。魯巍峰(中國健康成人鉍劑的吸收與藥代動力學研究[D]. 北京: 中國協和醫科大學, 2001)報道安特^?膠體果膠鉍膠囊人體幾乎不吸收，膠體次枸櫞酸鉍片的AUC_0-24hr是安特^?膠體果膠鉍膠囊的15.6倍。

進一步研究表明，鉍的吸收與鉍顆粒的大小有著直接關系。膠體果膠鉍膠囊之所以比膠體次枸櫞酸鉍片吸收少，主要是由于膠體果膠鉍的鉍顆粒遠遠大于膠體次枸櫞酸鉍的鉍顆粒。鉍離子、小分子鉍的鉍顆粒小，人體吸收多；反之，大分子鉍的鉍顆粒大，人體吸收少。

膠體果膠鉍是由果膠與鉍形成的組成不定的復合物。由于果膠分子為大分子物質，且分子組成不定，因此，在膠體果膠鉍的合成過程中，可能會存在未完全合成上去的鉍，以及小分子鉍，統稱游離鉍。

鉍作為一種重金屬，一旦過多被人體吸收，將會導致毒性反應，出現腎臟、骨關節以及中樞神經系統等的損害。

國家食品藥品監督管理總局《關于胃腸道局部作用藥物、電解質平衡用藥仿制藥質量和療效一致性評價及特殊藥品生物等效性試驗申請有關事宜的意見（征求意見稿）》將鉍劑，包括枸櫞酸鉍鉀顆粒、枸櫞酸鉍鉀膠囊、枸櫞酸鉍鉀片和膠體果膠鉍膠囊列為首批選取的10個一致性評價品種，并強調鑒于過量鉍鹽已知的毒副作用，應在現有原料藥和制劑的質量標準中增加游離鉍鹽的限度控制。

《中國藥典》2015年版二部中，膠體果膠鉍含量以鉍(Bi)計，應為14.0～16.0%，但并未區別膠體果膠鉍和游離鉍，未對游離鉍的含量做出相關規定，且采用硝酸消解后絡合滴定的方法測定膠體果膠鉍含量，也無法將大分子膠體果膠鉍與游離鉍區分開來。