[發明專利]雷復尼特在制備抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 201810135502.3
• 申請日: 2018-02-09
• 公開（公告）號: CN110123799B
• 公開（公告）日: 2022-02-15
• 發明（設計）人: 朱維良;施菊妹;徐志建;肖文琴;李波;王英聰;張勇
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所;上海市第十人民醫院
• 主分類號: A61K31/167
• 分類號: A61K31/167;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 劉鋒;鄭丹

本發明提供了常用的殺滅吸蟲藥雷復尼特在制備抗腫瘤藥物方面的新用途。本發明發現雷復尼特對p38MAPK有顯著的抑制效果，能顯著抑制骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌細胞的增殖。此外，在15mg/kg時，雷復尼特可以顯著抑制人骨髓瘤細胞H929裸鼠移植瘤的增長，而對裸鼠體重沒有任何影響，具有良好的應用前景。

技術領域

本發明屬于醫藥用途領域，具體涉及雷復尼特(rafoxanide)在制備不以B-Raf^V600E為靶標的抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

B-Raf是人類最重要的原癌基因之一，大約8％的人類腫瘤發生B-Raf突變。B-RAF絕大部分突變形式為B-Raf^V600E突變，主要發生于黑色素瘤、結腸癌和甲狀腺癌中。該突變導致下游MEK-ERK信號通路持續激活，對腫瘤的生長增殖和侵襲轉移至關重要，是抗黑色素瘤等V600E突變腫瘤的有效作用靶標之一。2011年，首個B-Raf^V600E靶向抑制劑維羅非尼(vemurafenib)被FDA批準上市，用于治療B-Raf^V600E突變的晚期黑色素瘤患者，有效延長了患者無進展生存期及總生存期，取得了突破性的治療效果，也是典型的基于基因診斷選擇用藥的靶向治療藥物。

文獻表明，維羅菲尼對B-Raf^V600E的HT29結腸癌裸鼠移植模型有效，但對B-Raf^WT的HCT116結腸癌裸鼠移植模型無效(Yang,H.；Higgins,B.；Kolinsky,K.；Packman,K.；Bradley,W.D.；Lee,R.J.；Schostack,K.；Simcox,M.E.；Kopetz,S.；Heimbrook,D.；Lestini,B.；Bollag,G.；Su,F.,Antitumor activity ofBRAF inhibitor vemurafenib inpreclinical models of BRAF-mutant colorectal cancer.Cancer Res.2012,72,779-789圖3)。

雷復尼特(rafoxanide)的結構式如下所示：

該化合物的分子式為C₁₉H₁₁Cl₂I₂NO₃，白色粉末狀，分子量為626.01，CAS編號為22662-39-1。該化合物的通用名為雷復尼特，目前主要用于牛和綿羊的肝片吸蟲的治療。專利(CN 201610124976)指出雷復尼特可以作為B-Raf^V600E的抑制劑，因此可以用于制備以B-Raf^V600E為靶標的藥物，即用于制備預防和/或治療黑色素瘤、結直腸腫瘤以及甲狀腺癌的藥物。