[發明專利]骨化二醇與維生素D3的共晶、其制備方法及應用

在審

• 申請號: 201810129038.7
• 申請日: 2018-02-08
• 公開（公告）號: CN108129371A
• 公開（公告）日: 2018-06-08
• 發明（設計）人: 梅雪鋒;王建榮;余琦慧;鮑俊杰;方靖
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07C401/00
• 分類號: C07C401/00;A61K31/593;A61P19/08;A61P13/12;A61P5/16;A61P3/02
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 劉鋒;鄭丹

本發明涉及了一種骨化二醇與維生素D₃的共晶，其制備方法和應用。在所述的共晶中，骨化二醇與維生素D₃的摩爾比為1:1。運用X?射線單晶衍射、X?射線粉末衍射、熱重分析、查實掃描量熱分析、紅外光譜分析等手段對骨化二醇與維生素D₃的共晶進行了全面表征，發現該共晶在光照條件下可以顯著提高維生素D₃的化學穩定性。該骨化二醇與維生素D₃的共晶制備方法簡單，可重復制備。

技術領域

本發明涉及藥物化學與結晶工藝技術領域，具體地，涉及骨化二醇與維生素D₃的共晶及制備方法和應用。

背景技術

當兩種及以上藥物在臨床聯合使用時，為了提高順應性一般會選擇開發成復方。但由于復方藥物中兩種或多種活性成分(active pharmaceutical ingredient，API)是物理混合，帶來了多方面的難題：(a)APIs的質量控制標準問題。雖然復方藥物的兩種或多種API是按一定比例混合的，但其含量標準的重現性較差；因為是物理混合，不同化合物的X-射線粉末衍射的響應有差別，更是無法建立晶型標準。(b)制劑過程中APIs的分散性問題。每單位劑量的藥物產品所含APIs僅為毫克甚至微克級別，制劑過程中很難控制API的比例。(c)原料藥的儲存問題。物理混合的活性成分其穩定性比單一成分更不穩定。而通過共晶的方法，即將兩種或多種API通過弱相互作用制備成超分子，可以很好地解決目前復方藥物帶來的問題。而且藥物-藥物共晶可能比物理混合具有更高的溶出速率和生物利用度。

藥物共結晶是指藥物活性成分與其他生理上可接受的配體(Co-crystal Co-former,CCF)，如酸、堿、鹽、非離子化合物分子等以氫鍵、π-π堆積作用、范德華力和其他非共價鍵相連而結合在同一晶格中。其中API和CCF在室溫下均為固體，且各組分間存在固定的化學計量比。共結晶的形成并不需要在API與CCF間生成新的共價鍵，或對分子進行破壞，只是二元或多元組分重新排列后的自我組裝。共結晶的優勢在于主分子API不僅可以是酸性或堿性分子，也可以是非離子化分子；且CCF的選擇也很多，包括食品添加劑、防腐劑、藥用輔料、礦物質、維生素、氨基酸，甚至可以是其他的API。藥物形成共結晶后藥理作用不受影響，但理化性質得到改善。通過形成共結晶，一方面可以大大豐富其結晶形式，另一方面可以改善其物化性質及臨床療效。

骨化二醇(Calcifediol)，化學名為：(5Z,7E)-9,10-開環膽甾-5,7,10(19)-三烯-3β,25-二醇，分子式為C₂₇H₄₄O₂，幾乎不溶于水(2.2ug/mL)，易溶于有機溶劑。其一水合物為白色結晶性粉末，結構式如下：

維生素D₃(Vitamin D₃)，化學名為：9,10-開環膽甾-5,7,10(19)-三烯-3-醇，分子式為C₂₇H₄₄O。結構如下：

維生素D是一種人體不可缺少的脂溶性維生素，維生素D進入體內后，首先經過維生素結合蛋白結合，轉運至肝臟，經CYP2R1酶的作用下，轉化為骨化二醇。骨化二醇是維生素D在體內的主要存儲形式，并且可以在血漿中檢測到，所以血漿中骨化二醇水平用來評價體內是否缺乏維生素D。骨化二醇在腎臟中進一步代謝，生成具有最大生物活性的固化三醇，并與維生素D受體相結合，轉運至各個靶器官。骨化三醇和甲狀旁腺激素，降鈣素一起，調節血漿的鈣磷平衡，預防佝僂病和骨質軟化癥。維生素D活性成分還可以增加骨密度，降低心腦血管風險等作用。

目前臨床使用中經常將骨化二醇與維生素D₃聯用，可以快速并且顯著的提高血漿中骨化二醇的水平，達到提高體內維生素D水平以治療骨質疏松的目的。但在使用中各種規格的維生素D₃和骨化二醇很難合理匹配使用，而且患者順應性差。