[發(fā)明專利]一種鐵催化N;N-二甲基氨基硫代甲酰氯衍生物合成苯并咪唑衍生物的方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201810125427.2
• 申請日: 2018-02-08
• 公開（公告）號: CN108341783A
• 公開（公告）日: 2018-07-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林小燕;林晨;許建華;柯方;張鵬;許貽文
• 申請（專利權(quán)）人: 福建醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: C07D235/30
• 分類號: C07D235/30
• 代理公司: 福州智理專利代理有限公司 35208
• 代理人: 王義星

本發(fā)明公開一種鐵催化N,N?二甲基氨基硫代甲酰氯衍生物合成苯并咪唑衍生物的方法，在反應(yīng)容器中加入催化量的催化劑三氯化鐵、輔助催化劑碳酸銫以及鄰苯二胺及其衍生物，N,N?二甲基氨基硫代甲酰氯衍生物作為原料，四氫呋喃作為溶劑，在一定溫度下反應(yīng)，一定時(shí)間后，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過柱層析純化。本發(fā)明是一種原料新穎，操作簡便，高效的制備苯并咪唑衍生物的方法。與現(xiàn)有技術(shù)相比，此方法反應(yīng)條件溫和、操作簡單、產(chǎn)率高，安全，成本低廉，環(huán)保。。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及苯并咪唑衍生物制備的方法。即采用取代鄰苯二胺和N,N-二甲基氨基硫代甲酰氯衍生物為原料，以無水三氯化鐵作為催化劑，高效催化快速制備苯并咪唑衍生物的方法。

背景技術(shù)

苯并咪唑是一類含氮芳香雜環(huán)化合物，由苯環(huán)和咪唑環(huán)稠合而成，是一種重要的藥效基團(tuán)。苯并咪唑及其衍生物具有良好的生物活性和反應(yīng)活性，在抗菌、抗癌、抗糖尿病、抗?jié)儭⒖垢哐獕旱确矫婢袕V泛的應(yīng)用，其合成研究具有深遠(yuǎn)的意義。最近的研究表明苯并咪唑及其衍生物具有良好的抗凝血活性，而其中達(dá)比加群酯作為新型凝血酶抑制劑具有抗凝效果可以預(yù)測、口服給藥、無需臨床檢測、藥物相互作用少等特點(diǎn)，應(yīng)用前景廣闊。因此苯并咪唑類化合物在醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域具有重要的研究價(jià)值。近年來, 此類雜環(huán)化合物的合成及其生物活性研究日益成為雜環(huán)化學(xué)研究的熱點(diǎn)。

傳統(tǒng)的苯并咪唑合成法是以鄰苯二胺為原料與羧酸及其衍生物經(jīng)過環(huán)化、脫水反應(yīng)，但是這種方法需要很強(qiáng)的酸性條件, 而且操作繁瑣；另一類方法則采用鄰苯二胺與醛在氧化劑作用下獲得，但是該方法副產(chǎn)物較多，分離和提純目標(biāo)產(chǎn)物相對困難。因此，尋求一種較為簡單，高效地合成苯并咪唑衍生物的方法，對豐富該類化合物的合成方法及今后更為廣泛的生物活性研究具有重要意義。2010年，Deng和Mani共同對苯并咪唑的合成方法進(jìn)行了擴(kuò)展和深入研究。發(fā)現(xiàn)具有N-取代的脒和1,2-二鹵代芳烴的胺化串聯(lián)反應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)區(qū)域選擇性。目前報(bào)道的苯并咪唑化合物的合成方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，或多或少由于原料獲取困難、部分試劑毒害大、反應(yīng)條件劇烈和環(huán)境污染嚴(yán)重，使用受到限制。因此，尋求簡便、高效、綠色環(huán)保的苯并咪唑合成方法是其在應(yīng)用過程中急需解決的問題。

鐵催化是近幾年金屬催化的熱點(diǎn)，有著催化劑價(jià)格便宜，催化效果與銅鹽類似，具有極高的應(yīng)用價(jià)值。

本發(fā)明中公開了合成并咪唑衍生物的方法。即采用取代鄰苯二胺和N,N-二甲基氨基硫代甲酰氯衍生物為原料，以無水三氯化鐵作為催化劑，通過高效催化快速制備苯并咪唑衍生物的方法。與現(xiàn)有技術(shù)中所述方法相比，此體系反應(yīng)條件溫和、操作簡單、原料新穎，產(chǎn)率高，安全，成本低廉，環(huán)保。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種鐵催化合成苯并咪唑衍生物的方法，更詳細(xì)地說是以無水三氯化鐵作為催化劑催化取代鄰苯二胺和N,N-二甲基氨基硫代甲酰氯衍生物為原料合成苯并咪唑衍生物的方法。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案如下：所述一種無水三氯化鐵作催化合成苯并咪唑衍生物的方法，如化學(xué)反應(yīng)式（A），其具體步驟如下：在反應(yīng)容器中加入催化量的催化劑無水三氯化鐵作為催化劑、輔助催化劑碳酸銫以及取代鄰苯二胺，N,N-二甲基氨基硫代甲酰氯衍生物，四氫呋喃溶劑中，在一定溫度下反應(yīng)，一定時(shí)間后，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過柱層析純化；

其中R₁為H、甲基、乙基、正丙基、正丁基、硝基、F、Cl、乙酰基、甲氧基或腈基，所述R₁位于胺基的鄰位或間位；R₂為甲基、乙基、正丙基。上述反應(yīng)式中THF指吡啶。

所述取代鄰苯二胺，N,N-二甲基氨基硫代甲酰氯衍生物以及FeCl₃催化劑，無機(jī)堿Cs₂CO₃的摩爾比為1：2.5：0.1：1。

上述具體步驟中反應(yīng)溫度為20-200 ℃，優(yōu)選50-60 ℃。

上述具體步驟中反應(yīng)時(shí)間為4-9 h，優(yōu)選5-6 h。