[發明專利]一種對甲苯磺酸索拉非尼的制備方法

在審

• 申請號: 201810111477.5
• 申請日: 2018-02-05
• 公開（公告）號: CN108250136A
• 公開（公告）日: 2018-07-06
• 發明（設計）人: 王坤鵬;虎志洪;韓月林
• 申請（專利權）人: 南京法恩化學有限公司
• 主分類號: C07D213/81
• 分類號: C07D213/81;C07C303/32;C07C309/30
• 代理公司: 廈門智慧呈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 35222
• 代理人: 魏思凡

本發明涉及一種對甲苯磺酸索拉非尼的制備方法，具體涉及以3?三氟甲基?4?氯苯胺，三光氣，二異丙基乙基胺，4?(4?氨基苯氧基)?N?甲基?2?吡啶甲酰胺，對甲苯磺酸為原料，經過異氰化反應，偶聯反應，成鹽反應三步反應。其中前兩步反應無需分離，使用“一鍋法”反應，簡單高效得到索拉非尼，本發明提供的對甲苯磺酸索拉非尼的制備方法是一種高收率、低成本、三廢少、易操作、安全、適宜工業化的制備方法。

技術領域

本發明涉及藥物領域，具體涉及一種對甲苯磺酸索拉非尼的制備方法。

背景技術

原發性肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤，肝癌的臨床特點：由于起病無明顯癥狀，往往具有病毒性肝炎和肝硬變基礎，進展迅速，因此早期診斷率低，大多數患者在確診時已經達到中晚期，僅10％-15％具有根治性手術的機會。不能手術的晚期肝癌預后很差,自癥狀發作后單純支持性治療的中位生存期僅3～4個月左右。

對甲苯磺酸索拉非尼(sorafenibtosylate,1)化學名稱為 4-(4-{3-[3-(三氟甲基)-4-氯苯基]脲基}苯氧基)-N-甲基吡啶-2- 甲酰胺,是由Onyx公司和拜耳公司聯合研制的口服分子靶向抗腫瘤藥。2006年該藥在美國率先上市,2009年在中國獲得進口片劑注冊,商品名為Nexavar(多吉美),臨床上用于晚期腎癌和無法手術的肝癌的治療。該藥是第一個也是唯一獲得FDA批準可以延長無法手術的肝癌患者總體生存期的口服藥物,它還是第一個獲準用于晚期腎癌的多激酶抑制劑,可以延長患者的無進展生存期。研究表明,索拉非尼是一種選擇性的多激酶抑制劑,對BRAF、Raf-1、VEGFR-2、VEGFR-3、 PDGFR-β、FLT-3和c-KIT均具有顯著抑制作用。索拉非尼具有雙重抑制活性,既可靶向RAF/MEK/ERK信號轉導通路阻滯腫瘤細胞增殖, 又可靶向VEGFR-2/PDGFR-β信號轉導級聯抑制腫瘤血管生成，索拉非尼的基本結構是一種不對稱雙芳基脲。

文獻報道的對甲苯磺酸索拉非尼(1)的合成工藝路線為:活化的 3-三氟甲基-4-氯苯胺(2)與4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(3)反應成脲,得到索拉非尼堿(4)；4與一水合對甲苯磺酸成鹽得到對甲苯磺酸索拉非尼(1)。文獻報道的3-三氟甲基-4-氯苯胺(2)活化方法主要有兩種:一種方法是化合物2與N,N′-羰基二咪唑(CDI) 反應,生成活性中間體N-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺,該中間體與化合物3成脲得到索拉非尼(4)。該法的缺點是,N, N′-羰基二咪唑對濕不穩定,遇水在數秒內即被水解并釋放出二氧化碳,而且價格較高,不利于工業化生產。另一種方法是使用光氣或其替代品將化合物2轉化為3-三氟甲基-4-氯苯基異氰酸酯(2’),分離純化后再與化合物3成脲得到索拉非尼(4)。該法雖然用雙光氣(氯甲酸三氯甲酯)或三光氣[碳酸雙(三氯甲基)酯]替代了劇毒的光氣, 但是制備2′的反應存在操作繁瑣、反應時間長、分離純化困難等問題,且化合物2′反應活性高,穩定性差,難以貯存。

發明內容

為了解決現有技術中存在的問題，本發明提供了一種對甲苯磺酸索拉非尼的制備方法。

本發明采用以下技術方案：

一種對甲苯磺酸索拉非尼的制備方法，包括以下步驟：

步驟一：在反應瓶中加入二氯甲烷，加入三光氣，在20～30℃滴加3-三氟甲基-4-氯苯胺(2)與堿的二氯甲烷溶液,制得3-三氟甲基-4-氯苯基異氰酸酯(2'),無需分離純化；

步驟二：向所述的3-三氟甲基-4-氯苯基異氰酸酯(2')中滴加 4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(3)與堿的二氯甲烷溶液, 反應10個小時，過濾，二氯甲烷洗滌，水洗，得到索拉非尼；

步驟三：在三口瓶中加入溶劑，加入索拉非尼，然后加入對甲苯磺酸，升溫攪拌反應10個小時；降至室溫，過濾，濾餅溶劑洗滌，烘干，得到對甲苯磺酸索拉非尼。