[發明專利]一種低突釋率的索瑪魯肽微球及其制備方法

有效

• 申請號: 201810099727.8
• 申請日: 2018-02-01
• 公開（公告）號: CN110101846B
• 公開（公告）日: 2022-09-23
• 發明（設計）人: 孫彥華;楊清敏;趙樹雍;李延志;陳曈;張明會
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號: A61K38/26
• 分類號: A61K38/26;A61K9/50;A61P3/10
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本發明提供了一種低突釋率索瑪魯肽微球制劑及其制備方法。該制劑是由占微球重量1％～20％的活性成分索瑪魯肽和微球重量60％～99％的生物相容性聚合物基質，以及占微球重量0～20％的藥學上可接受的其他輔料制備而成的長效注射劑。本發明制備得到的索瑪魯肽微球具有較高的包封率、較低的突釋率并能夠緩慢持續釋放，緩釋效果可以長達20～60天，降血糖效果至少可以維持2～4周，只需每兩周至每一個月甚至更長時間注射給藥一次，顯著提高了多肽類藥物索瑪魯肽的生物利用度、延長了其代謝半衰期，進而降低了其給藥頻繁程度、提高了患者用藥的順應性，并且由于該制劑表面以及淺層的藥物很少，因此給藥初期幾乎不釋放，從而避免了不利的藥物突釋效應。

技術領域

本發明涉及到一種長效載藥微球制劑，屬于藥物制劑領域。具體涉及到一種可持續釋放、低突釋率、安全性高的索瑪魯肽微球及其制備方法。

背景技術

2型糖尿病是一種慢性代謝障礙性疾病，占糖尿病的90％以上，已成為世界范圍內嚴重的公共健康問題。其主要特點為持續的高血糖狀態、尿糖陽性和糖耐量減低。目前已上市的糖尿病治療藥物種類繁多，治療機制也各不相同，但是糖尿病治療的目標是為了改善患者全天的血糖值，使其降低至正常范圍內。傳統的降糖藥由于其明顯的副作用等因素，限制了糖尿病患者的用藥。臨床常見的降糖藥存在低血糖、胃腸道反應、肝功能損害、過敏反應、加重心臟負擔等不良反應。

近年來，具有新作用機制的GLP-1受體激動劑已成為2型糖尿病治療藥物研發領域的熱點之一。與傳統藥物相比，GLP-1受體激動劑具有血糖依賴性濃度降低血糖的特點，可顯著降低患者發生低血糖的風險，同時還可降低患者體重，并且對于患者的心血管、胰腺以及其他組織也可能存在潛在的影響。GLP-1受體激動劑是一種胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的類似物，具有保護胰島β細胞，促進胰島素合成和分泌，抑制胰高血糖素分泌的作用，因而在調節血糖方面效果明顯。且GLP-1促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌的作用具有葡萄糖濃度相關性，即血糖越高，其作用就越強。此外，GLP-1還可以通過作用中樞神經增加飽腹感，減少食物攝取，并通過作用迷走神經抑制胃和十二指腸蠕動，減少胃酸分泌，延緩胃排空，進而降低食欲，致使患者體重不增加或下降。

藥物治療的遵從性是取得最佳治療結局的基本條件，尤其是對于糖尿病這種需要長期甚至終生用藥來控制癥狀和預防并發癥的慢性疾病而言，并且糖尿病患者一般是老年人容易遺漏服藥、傳統糖尿病治療藥物具有不良反應等。另外，索瑪魯肽等GLP-1受體激動劑常見的不良反應為惡心，且惡心為輕度到中度，在患者開始治療和增加劑量時發生頻率高。但是惡心是一過性的，隨著治療時間的延長而減輕或消失，這可能是由于初始給藥以及增加劑量時，藥物對身體的刺激而產生的，當患者對藥物產生耐受性時，不良反應就會消失。由于GLP-1分子易被體內DPP-4降解而失去活性，從而導致其在體內的半衰期極短，限制了其臨床應用。因此，出于提高藥效、降低毒副作用、增加患者用藥依從性等方面的考慮，GLP-1受體激動劑的研發方向主要為抗酶解突變和長效化。