[發明專利]一種假脯氨酸二肽的合成方法

在審

• 申請號: 201810099356.3
• 申請日: 2018-02-01
• 公開（公告）號: CN108395469A
• 公開（公告）日: 2018-08-14
• 發明（設計）人: 徐紅巖;彭瑞濤;周國鋒
• 申請（專利權）人: 濱海吉爾多肽有限公司
• 主分類號: C07K5/072
• 分類號: C07K5/072;C07K1/02;C07K1/06
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

本發明涉及一種假脯氨酸二肽（Fmoc?Asn(Trt)?Thr[Psi(Me,Me)Pro]?OH）的合成方法。主要解決現有合成方法存在中間體需要成二環己胺鹽，得率偏低，以及后處理麻煩的技術問題。本發明合成方法包括以下步驟：1：Fmoc?Asn(Trt)?OH和H?Thr?OMe.HCl在THF的溶液中通過混合酸酐法或加入縮合劑制備得到Fmoc?Asn(Trt)?Thr?OMe；2：在Fmoc?Asn(Trt)?Thr?OMe的THF溶液中，加入甲磺酸，2,2?二甲氧基丙烷，回流反應得到Fmoc?Asn(Trt)?Thr[Psi(Me,Me)Pro]?OMe；3：在Fmoc?Asn(Trt)?Thr[Psi(Me,Me)Pro]?OMe的THF水溶液中，加入堿性溶液，皂化同時脫去Fmoc保護基和甲酯保護基，從而得到游離的H?Asn(Trt)?Thr[Psi(Me,Me)Pro]?OH；4：上保護基得到Fmoc?Asn(Trt)?Thr[Psi(Me,Me)Pro]?OH。

技術領域

本發明涉及脯氨酸肽的合成方法，特別涉及一種假脯氨酸二肽（Fmoc-Asn(Trt)-Thr[Psi(Me,Me)Pro]-OH）的合成方法。

背景技術

Fmoc-Asn(Trt)-Thr[Psi(Me,Me)Pro]-OH結構式為：

，假脯氨酸二肽可以用作Ser，Thr，和Cys的可逆保護基，并且因此在化學中是萬能工具。本發明解決傳統方法（參考專利公開號 101472939A）由二肽Fmoc-Asn(Trt)-Thr-OH直接環化獲得Fmoc-Asn(Trt)-Thr[Psi(Me,Me)Pro]-OH，該文獻方法在處理二肽Fmoc-Asn(Trt)-Thr-OH中間體的時候，采用了二環己氨成鹽再解鹽的方法來提純，成鹽過程不僅容易脫落二肽中的Fmoc保護基，成鹽解鹽的繁瑣步驟更是大大降低了中間體二肽的得率，從而降低最終產品的收率，提高了合成成本；其次第5步反應的后處理更是需要用叔丁基甲醚和異丙基反復洗滌，減壓濃縮，降溫結晶，相對繁瑣。所以有必要開發一種新的合成方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種假脯氨酸二肽的合成方法，主要解決現有合成方法存在中間體需要成二環己胺鹽，得率偏低，以及后處理麻煩的技術問題。

本發明的技術方案為：一種假脯氨酸二肽的合成方法，包括以下步驟：第一步：Fmoc-Asn(Trt)-OH和H-Thr-OMe.HCl在THF的溶液中通過混合酸酐法或加入縮合劑制備得到Fmoc-Asn(Trt)-Thr-OMe；第二步：在Fmoc-Asn(Trt)-Thr- OMe的THF溶液中，加入甲磺酸，2,2-二甲氧基丙烷，回流反應得到Fmoc-Asn(Trt)-Thr[Psi(Me,Me)Pro]-OMe；第三步：在Fmoc-Asn(Trt)-Thr[Psi(Me,Me)Pro]- OMe的THF水溶液中，加入堿性溶液，皂化同時脫去Fmoc保護基和甲酯保護基，從而得到游離的H-Asn(Trt)-Thr[Psi(Me,Me)Pro]-OH；第四步：上保護基得到Fmoc-Asn(Trt)-Thr[Psi(Me,Me)Pro]-OH。

所述第一步反應中，縮合劑為DCC或DIEA。所述的第三步反應中堿性溶液為氫氧化鈉或六氫吡啶。所述第四步反應中上保護基所用的上保護試劑為芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺、芴甲氧羧酰氯或芴甲氧羧酰琥珀酰亞胺中的一種。

本發明中一些常用的縮寫具有以下含義：

Fmoc：芴甲氧羰基

Trt：三苯甲基

OMe：甲酯

Asn:天冬酰胺

THF：四氫呋喃

Fmoc-Asn(Trt)-OH ：N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-D-天冬酰胺

H-Thr-OMe.HCl：蘇氨酸甲酯鹽酸鹽