[發明專利]一類喹啉醌衍生物及制備方法和用途

有效

• 申請號: 201810096983.1
• 申請日: 2018-01-31
• 公開（公告）號: CN108299415B
• 公開（公告）日: 2020-11-10
• 發明（設計）人: 凌勇;郭靖;高偉杰;黃金華;張海健;楊秋星;陳實;劉季;劉越
• 申請（專利權）人: 南通大學
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;A61K31/4709;A61P35/00
• 代理公司: 南京艾普利德知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 32297
• 代理人: 張鉑

本發明公開了一類喹啉醌衍生物或其藥學上可接受的鹽，具有通式Ⅰ_a或Ⅰ_b所示結構：本發明結合喹啉醌和呋咱氮氧化物的結構特點、構效關系和藥效團特征，在喹啉醌結構基礎上，引入呋咱氮氧化物NO供體，通過不同長度醇胺作為連接鏈，從而設計合成出具有NQO1抑制活性的新型喹啉醌類衍生物。研究結果表明本發明所述化合物對多種腫瘤細胞增殖都具有強烈的抑制效果，并能夠顯著誘導腫瘤細胞ROS表達，協同促使腫瘤細胞凋亡或壞死。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及一類喹啉醌衍生物及其藥學上可接受的鹽、制備方法以及含有這些衍生物的藥用組合物以及具有NQO1抑制活性的藥物醫藥用途，特別是在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

惡性腫瘤已成為全球范圍內嚴重危害人類健康及生命的重大疾病之一,是僅次于心血管疾病的人類第二大致死病因,且近三十年來，世界癌癥發病率以年均3-5％的速度遞增。由于其治愈率低、死亡率高并具有廣泛的分布性，人們對癌癥充滿恐懼。近年來，隨著對腫瘤認識的加深，以及治療技術的不斷完善，腫瘤臨床治療水平有了明顯提高。盡管如此，還是無法達到令人滿意的治療率。目前臨床上有多種抗癌藥物可供使用，但由于腫瘤病因的復雜性、腫瘤的耐藥性及抗腫瘤藥物的毒副作用等因素，現有藥物仍然不能很好的治療患者。因此研發新型的抗腫瘤藥物迫在眉睫。

依賴還原型輔酶Ⅰ/Ⅱ:醌氧化還原酶NQO1，又稱D-硫辛酰胺脫氫酶，是一種黃素酶，它以NAD(P)H為受體，催化醌類及其衍生物，使其失去2個電子，發生還原反應，其催化特性在于無單電子還原產物半醌及自由基等氧化產物形成，避免了對細胞的損傷。人的NQO1酶分子以雙聚體形式存在，每個亞基含有一個黃素腺嘌呤二核甘酸(FAD)分子，相對分子質量為30×10³。NQO1在細胞內主要存在于細胞質，但微粒體、線粒體、高爾基體中均檢測到該酶的活性。正常人的肝臟中NQO1表達并不豐富，但是在肝癌患者的組織中發現NQO1的mRNA水平比正常組織中高出幾乎50倍。在其他許多腫瘤細胞，如乳腺癌、結腸癌和肺癌細胞中也都發現NQO1表達要比正常組織高出很多。因此，研究靶向腫瘤組織中NQO1酶具有很好的藥物治療前景。

腫瘤細胞缺氧是實體瘤抗拒放療和化療的一個重要原因。生物還原劑類藥物是一類針對缺氧細胞有特異毒性的藥物。這類藥物在細胞內通過酶促還原以后得到電子形成陰離子基團,這些陰離子基團與氧有很高的反應性；在缺乏氧的情況下,這些陰離子基團可顯示出自己的毒性,或進一步形成代謝產物而具毒性,因而被稱為生物還原劑。目前在臨床應用的生物還原劑有苯醌類抗癌藥如MMC,吲哚醌類抗癌藥POR和EO9,氮丙啶醌類如AZQ與其衍生物DZQ等。在生物還原劑類藥物被活化的過程中,所參與的還原酶類對其毒性發揮是非常關鍵的,因而這些酶類的研究也成為一個熱點。在很多腫瘤細胞中均發現NQO1酶的活性與正常組織相比有明顯提高,這就使NQO1酶成為生物還原劑藥物作用的一個攻擊靶點。

NO是一種重要的氣體物質，其體內半衰期較短，水溶液中不穩定，利用起來較為困難。但是，NO在生理功能方面發揮著多種作用，對于其在腫瘤病理生理學的準確作用人們有著激烈的爭論。有效證據表明，NO的抗癌和促癌作用是通過調節NO的濃度實現的。在低濃度水平條件下，NO是促進腫瘤生成，而在高濃度情況下，NO促進細胞凋亡，抑制血管生成。此外，當NO的濃度高于1μM級時，NO很容易和O₂或超氧陰離子反應，形成活性氮氧化物，主要為渦陽亞硝酸根離子(ONOO-)，該物質活性更強，易對細胞產生高濃度活性氧簇(ROS)，高濃度的ROS釋放通過細胞氧化應激反應誘導細胞凋亡甚至導致其壞死。呋咱氮氧化物作為一類重要的具有抗腫瘤活性的NO供體，能夠釋放高濃度的NO，包括苯磺?；〈交〈图谆〈倪辉鄣趸锏牡?。不僅在體內外能釋放高濃度的NO，可能導致DNA堿基部分脫氨基及DNA斷裂，而且能誘導高濃度的ROS釋放，抑制腫瘤細胞的成長，且具有不誘導產生耐受性的優點。