[發(fā)明專利]一種合成3-氮雜二環(huán)[4．1．0]庚烷-2-甲酸及其鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810094818.2
• 申請(qǐng)日: 2018-01-31
• 公開（公告）號(hào): CN110092753B
• 公開（公告）日: 2022-04-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉文博;歐陽(yáng)浩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京藥石科技股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D221/04
• 分類號(hào): C07D221/04
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明首次公開了一種合成3?氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷?2?甲酸及其鹽酸鹽的制備方法，包括以下步驟：以2?氧代?5,6?二氫吡啶?2H?1?羧酸叔丁酯(化合物II)為原料，先與硫葉立德試劑發(fā)生[1+2]環(huán)加成反應(yīng)得化合物III；化合物III還原得化合物IV；再與三甲基氰硅烷反應(yīng)得化合物V；最后氰基水解以及脫氨基保護(hù)基制得3?氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷?2?甲酸及其鹽酸鹽(化合物I)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物中間體合成領(lǐng)域，具體地說(shuō)涉及一種合成3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其鹽酸鹽的制備方法。

背景技術(shù)

3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷-2-甲酸鹽酸鹽是醫(yī)藥合成的一種重要中間體。作為哌可酸同系物廣泛應(yīng)用于多肽化學(xué)，具有廣闊的市場(chǎng)前景。

目前關(guān)于3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其鹽酸鹽(化合物I)的合成沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道，化合物I的類似物哌可酸類氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷的合成也不多見。

專利CN104302636A中報(bào)道了如下合成方法：

試劑和條件：(a)NaBH₄，乙醇，室溫，過(guò)夜；(b)DIPEA，DMAP，叔丁基二苯基氯硅烷，DCM，0℃～室溫，兩步收率：11.5％；(c)DMAP，二碳酸二叔丁酯，回流，過(guò)夜，收率：98％；(d)三乙基硼氫化鋰，THF，-50℃，2h，收率：71.2％；(e)對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓鹽，三乙胺，甲醇，56.3％；(f)氯化銨，150℃，2h，收率：85.6％；(g)二乙基鋅，二碘甲烷，DCM，0℃～室溫，3h，收率：60.3％；(h)TBAF，THF，室溫，12h，收率：91.1％；(i)NaIO₄，RuCl₃，乙腈，四氯化碳，室溫，1.25h，收率：32.5％。

該方法報(bào)道了以(2S)-6-氧代哌啶-2-甲酸甲酯(化合物II)為原料，經(jīng)過(guò)酯基還原得到化合物VII；羥基保護(hù)得到化合物VIII；氨基保護(hù)得到化合物IX；羰基還原后甲基化得到化合物XI；甲氧基消除得化合物XII；關(guān)環(huán)丙烷得化合物XIII；再經(jīng)過(guò)脫羥基保護(hù)基得化合物XIV；最后羥甲基氧化得化合物XV。本路線合成得到了一種哌可酸類氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷，反應(yīng)路線較長(zhǎng)，九步收率只有0.69％，反應(yīng)操作比較繁瑣，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

專利WO2014141132中報(bào)道了如下合成方法：

試劑和條件：(j)Jones試劑，丙酮，0℃，1h，收率：75％；(k)溴化芐，DIPEA，DCM，室溫～回流，收率：80％；(l)叔丁醇鉀，三甲基碘化亞砜，室溫～-12℃，4h；(m)鄰芐基羥胺，EA，回流，過(guò)夜，兩步收率：77％；(n)甲基磺酸，EA，42℃，3h，收率：92％； (o)硼氫化鈉，丙酸，EA，濃硫酸，室溫～-20℃，2h，收率：39％。

該路線合成得到了(1S,2S,6R)-5-芐氧氨基-3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷-2-甲酸芐酯(化合物 XXVII)，該路線存在以下問(wèn)題：選用的起始原料不易得到，第二步反應(yīng)用到溴化芐，刺激性比較大，環(huán)境不友好；整個(gè)路線經(jīng)過(guò)6步反應(yīng)，總收率為16.5％，收率較低，且工藝成本較高，不環(huán)保。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：本發(fā)明的目的是首次提供合成2-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷-1-甲酸及其鹽酸鹽的制備方法，該方法原料便宜易得，操作簡(jiǎn)便，收率高，適于大規(guī)模制備。

以2-氧代-5,6-二氫吡啶-2H-1-羧酸叔丁酯(化合物II)為原料，先與硫葉立德試劑發(fā)生[1+2] 環(huán)加成反應(yīng)得化合物III；化合物III還原得化合物IV；再與三甲基氰硅烷反應(yīng)得化合物V；最后脫氨基保護(hù)基以及氰基水解制得3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其鹽酸鹽(化合物I)。