[發明專利]附子中具有鎮痛作用的C19

有效

• 申請號: 201810092295.8
• 申請日: 2018-01-30
• 公開（公告）號: CN110092806B
• 公開（公告）日: 2022-05-17
• 發明（設計）人: 石建功;張天泰;郭慶蘭;史高娜;夏歡;孟憲華;徐成博;朱承根;武玉卓
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07H17/02
• 分類號: C07H17/02;A61K31/706;A61P25/02;A61P25/04;A61P29/00
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本發明公開了新型C19二萜生物堿糖苷類化合物在安全劑量下可劑量依賴性發揮的鎮痛作用活性。動物實驗結果證明：化合物1、2、4?6和9?12具有明顯的鎮痛作用，有望成為與疼痛相關的疾病的治療藥物。

技術領域

本發明涉及從中藥附子中提取分離純化得到的新型C₁₉二萜生物堿糖苷類化合物，及其衍生物和藥用鹽類在制備預防和治療急性炎癥、急性或慢性疼痛等疾病中的應用。屬醫藥技術領域。

背景技術

附子為毛茛科烏頭屬植物烏頭Aconitum carmichaelii Debx.側根的加工品，6月下旬至8月上旬采挖，除去母根、須根及泥沙，得到習稱的“泥附子”，再經不同方法炮制后得到常用和習稱規格的“鹽附子”、“黑順片”和“白附片”等藥用品^[1]。附子具有回陽救逆，補火助陽，散寒止痛之功效，中醫用于亡陽虛脫，肢冷脈微，心陽不足，胸痹心痛，虛寒吐瀉，脘腹冷痛，腎陽虛衰，陽痿宮冷，陰寒水腫，陽虛外感，寒濕痹痛等癥候治療。同時，附子屬有毒“下品”中藥。由于附子明確的臨床療效和毒性，長期以來，一直是學者們重點研究的對象之一。

關于附子化學成分及其藥理活性的研究發現其中的化學成分與同屬其他植物相似，主要是結構復雜而獨特的二萜生物堿類，并且發現二萜生物堿類在抗炎,鎮痛，抗心律失常等方面作用顯著。因此，二萜生物堿類被認為是附子的主要有效成分^[4-7]。具體包括烏頭烷型C₁₉二萜生物堿、海替生烷型C₂₀二萜生物堿、阿替辛烷型C₂₀二萜生物堿、異喹啉類生物堿、尿嘧啶以及神經酰胺類化合物。另外，還報道有黃酮類和甾體三糖苷類化合物。其中，去甲烏藥堿，又名附子一號，作為附子中發現的強心活性成分用于臨床。

附子具有回陽救逆的功效，是中醫常用藥物，但毒性極強，誤食或用藥不慎可致中毒，《神農本草經》載其辛溫有毒，明朝李時珍著《本草綱目》也將其列為毒草類，并有“烏附毒藥，非危病不用”的記載。附子的毒性成分是脂溶性烏頭類生物堿，主要成分是烏頭堿和N-甲基取代的同系物中烏頭堿，這些生物堿具有劇毒 (毒性大小中烏頭堿＞烏頭堿＞3-乙酰烏頭堿)^[39]，其主要毒性作用是抑制呼吸及引起心律失常，對心臟的毒性作用是通過興奮中樞和對心臟的直接作用引起的，進一步的實驗結果指出，烏頭堿對心臟的直接毒性作用是使心肌細胞Na⁺通道開放，加速Na⁺的內流，促使細胞膜去極化，從而引起心律失常。