[發明專利]一種5-甲基吡嗪-2-羧酸的制備方法

有效

• 申請號: 201810076426.3
• 申請日: 2018-01-26
• 公開（公告）號: CN108017586B
• 公開（公告）日: 2021-04-23
• 發明（設計）人: 陳繪如;陳文華;黃一波;張玉秀
• 申請（專利權）人: 常州工程職業技術學院
• 主分類號: C07D241/24
• 分類號: C07D241/24
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 朱曉凱

本發明涉及一種5?甲基吡嗪?2?羧酸的制備方法，其以2，5?二甲基吡嗪為原料，在水溶液通過控制2,5?二甲基吡嗪與高錳酸鉀的量，使2，5?二甲基吡嗪主要發生單甲基氧化反應，再經過抽濾、濾液濃縮、調pH值、萃取，萃取液濃縮、活性炭脫色、熱過濾、濾液冷卻析晶、抽濾、干燥得5?甲基吡嗪?2?羧酸。本發明能有效降低原料2，5?二甲基吡嗪上兩個甲基同時被氧化的副反應的發生，產品收率可達75%以上；在后處理中通過調節體系pH值，控制副產物二羧酸吡嗪鉀鹽的轉化，產品純度能達99.5%，已實現工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種5-甲基吡嗪-2-羧酸的制備方法，屬于醫藥中間體的制備。

背景技術

5-甲基吡嗪-2-羧酸是氮雜環類化合物，其化學結構式如下式（）:

（）

5-甲基吡嗪-2-羧酸作為一種重要的醫藥中間體，主要用于合成第二代磺脲類降血糖藥格列格列吡嗪，新一代長效降血脂藥阿昔莫司以及治療結核病的有效藥物2-甲基吡嗪-5-羧酸甲酯。

5-甲基吡嗪-2-羧酸的制備方法主要有以下幾種：

其一是以丙酮醛和鄰苯二胺為原料，經環合、高錳酸鉀氧化、硫酸酸化脫羧得5-甲基吡嗪-2-羧酸。該制備方法所用原料易得、合成工藝簡便，目前已實現工業化生產，但此法存在工藝路線較長，生產效率較低，產品成本高等缺點。

其二是以丙酮醛和二氨基馬來腈為原料，經環合，水解、脫羧三步反應得5-甲基吡嗪-2-羧酸。該制備方法工藝路線簡單，轉化率較高，但二氨基馬來腈的合成需要高溫、高壓且原料劇毒，工藝條件苛刻，不適合工業化生產。

其三是以2,5-二甲基吡嗪為原料，經氯化、酰化、水解、氧化四步得5-甲基吡嗪-2-羧酸，總收率47%。該制備方法反應路線較長，產物總收率低且制備過程中有部分中間體易被氧化，使其工業化生產條件苛刻，不適合工業化生產。

其四以2,5-二甲基吡嗪為原料，通過氣相催化氧化直接制得5-甲基吡嗪-2-羧酸。該制備方法操作簡單，生產效率高，但目前所篩選出的催化劑選擇性較差，會產生大量的副產物吡嗪-2，5-二羧酸，使產品收率和純度都較低。

其五以2,5-二甲基吡嗪為原料，通過高錳酸鉀在中性或堿性介質中進行一步氧化制得5-甲基吡嗪-2-羧酸。該制備方法操作非常簡便，生成的羧酸以鉀鹽的形式溶于水中，可過濾除去不溶的副產物二氧化錳。但因原料2,5-二甲基吡嗪結構中兩個甲基環境相同，而高錳酸鉀氧化能力較強，易發生雙氧化，有大量副產物吡嗪-2,5-二羧酸產生，導致該法產品轉化率較低，不足40%。目標產物中吡嗪-2，5-二羧酸雜質含量超標，5-甲基吡嗪-2-羧酸需經多次分離提純才能達到醫藥中間體級別要求，提純過程損耗較大。

如上所述，制備5-甲基吡嗪-2-羧酸的現有方法大多存在步驟長、操作復雜、收率低或產品純度不高等不足，不適合工業化生產的需要。

發明內容

本發明的目的在于提供一種改進的更適合工業化生產的5-甲基吡嗪-2-羧酸的制備方法。

為了實現上述目的，本發明的技術方案為：

一種5-甲基吡嗪-2-羧酸的制備方法，包括以下步驟：

以摩爾量計，按2，5-二甲基吡嗪和高錳酸鉀總量之比為2～5:1準備原料；

（1）向反應釜中加入2，5-二甲基吡嗪、總摩爾的40%～50%高錳酸鉀粉末和一定量水，升溫至75～95℃進行保溫反應，待溶液紫色褪去后冷卻降溫5～10℃，加入剩余高錳酸鉀粉末，再升溫至原有溫度進行保溫反應，待溶液紫色褪去再保溫反應1～3h,后降溫至30℃以下結束反應；