[發明專利]蛇床子素殼聚糖衍生物膠束及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201810071698.4
• 申請日: 2018-01-25
• 公開（公告）號: CN108102116A
• 公開（公告）日: 2018-06-01
• 發明（設計）人: 郭楊;潘婭嵐;馬勇;鄭蘇陽;王禮寧;司譽豪;涂鵬程
• 申請（專利權）人: 南京中醫藥大學
• 主分類號: C08J3/05
• 分類號: C08J3/05;C08L5/08;C08B37/08;A61K31/37;A61P19/10;A61K9/107;A61K47/36
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 余俊杰

本發明公開了蛇床子素殼聚糖衍生物膠束及其制備方法和應用，所述膠束以具有兩親性的殼聚糖衍生物為載體，包封蛇床子素，包封率為55％～85％。本發明所述方法采用干燥的DMF，減少氯磺酸的用量，縮短磺酰化反應時間，省略抽濾步驟，整個制備過程時長較現有技術縮短一半；本發明所述膠束的產量提高，且包封率提高到55％～85％；本發明所述膠束兼具促進骨形成和抑制骨吸收的作用，水溶性好，性狀穩定，為后續骨質疏松藥物的療效及機制研究提供可靠來源。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，涉及骨質疏松藥物的制備，具體為蛇床子素殼聚糖衍生物膠束及其制備方法和應用。

背景技術

隨著老齡化社會的到來，骨質疏松癥已成為危害老齡人口健康的第四大因素。作為一種系統性骨病，骨質疏松的臨床表現主要為骨量下降、骨微結構退化、骨脆性增加等。可引起全身關節酸痛，腰背疼痛甚至骨折，大大降低了患者的生活質量，同時也給家庭、社會帶來巨大壓力。如何預防和延遲骨質疏松的發生已經成為當下重要的健康課題。骨質疏松的發生在病理上與成骨細胞和破骨細胞功能的失衡有著密切的關系。

現代藥理學研究證實蛇床子的主要有效成分蛇床子素(Osthol，OST)具有抗骨質疏松效應。然而，蛇床子素水溶性差不利于吸收，并且由于骨組織血流量低、滲透性差，藥物難以順利到達骨基質。因此，蛇床子素治療指數較低，對非骨組織也可能產生毒副作用，從而在骨質疏松癥防治的臨床轉化應用受到限制。

因此，選擇來源于動物殼類的殼聚糖，并將其修飾作為蛇床子素的載體能有效地輔助蛇床子素作為抗骨質疏松新藥開發的臨床轉化，本發明建立的一種兼具促進骨形成和抑制骨吸收的蛇床子素殼聚糖衍生物膠束可有效解決蛇床子素水溶性差的問題，能夠為蛇床子素在骨質疏松癥防治中的臨床轉化應用提供研究基礎，為進一步探索骨代謝疾病創造條件。

現有技術中公開了蛇床子素殼聚糖衍生物膠束的部分制備方法，但存在DMF除水不徹底、磺酰化反應時間過長、調節pH值后抽濾導致產物隨水流出損失等問題。

發明內容

解決的技術問題：為了克服現有技術的缺陷，優化制備方法，縮短反應時間，提高產量和包封率，本發明提供了蛇床子素殼聚糖衍生物膠束及其制備方法和應用。

技術方案：蛇床子素殼聚糖衍生物膠束的制備方法，所述方法包括以下步驟：

第1步、合成殼聚糖衍生物：N-辛基-O-磺酰基殼聚糖(NOSC)

a、殼聚糖甲醇溶液依次與辛醛、硼氫化鉀反應制備N-辛基殼聚糖，熱甲醇洗滌；

b、步驟a中制備的N-辛基殼聚糖加入二甲基甲酰胺(DMF)中形成懸浮液，氯磺酸(ClSO3H)與二甲基甲酰胺形成復合物，二者在N2氛圍下反應，中和pH值后透析，冷凍干燥法合成殼聚糖衍生物：N-辛基-O-磺酰基殼聚糖；

第2步、透析法制備蛇床子素殼聚糖衍生物膠束

c、第1步制備的N-辛基-O-磺酰基殼聚糖溶解在弱酸性水中，超聲使其分散均勻，在磁力攪拌的條件下逐滴加入蛇床子素乙醇溶液，持續攪拌；

d、將步驟c得到的溶液轉移到透析袋中，在磁力攪拌條件下透析，制備蛇床子素殼聚糖衍生物膠束。

化學反應如下：

優選的，步驟a中殼聚糖甲醇溶液濃度為3％～5％，辛醛與殼聚糖甲醇溶液體積比為4～5:50，硼氫化鉀溶液濃度為8％～10％。