[發(fā)明專利]化合物的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810067209.8
• 申請日: 2018-01-24
• 公開（公告）號: CN108186644A
• 公開（公告）日: 2018-06-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳雙扣;袁鈺涵;肖高鏗;仼玉婷;羅蓓;石光富
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶萊契科技有限公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61P35/00;C07D487/04;G01N33/68
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 張柳;趙青朵

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及化合物的用途。本發(fā)明提供了式Ⅰ所示化合物作為磷脂酰肌醇3?激酶的抑制劑中的應(yīng)用。該化合物能夠有效抑制PI3Kγ，為以PI3Kγ的靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)提供參考。此外，本發(fā)明提供的磷脂酰肌醇3?激酶的抑制劑的篩選方法，具有富集活性分子的能力，實(shí)用性強(qiáng)，可以應(yīng)用于快速發(fā)現(xiàn)具有活性的藥物分子。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及化合物的用途。

背景技術(shù)

磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase，PI3K)，是細(xì)胞內(nèi)參與調(diào)控包括細(xì)胞增殖、存活、生長、轉(zhuǎn)移、凋亡等重要生命活動(dòng)的一類脂質(zhì)激酶。PI3K主要可分為三類，其中研究最廣泛的為Ⅰ類PI3K，該類PI3K由一個(gè)催化亞基(P110)和一個(gè)調(diào)節(jié)亞基(P85)組成.催化亞基又可分為四種亞型：PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ，四者分別在腫瘤、血栓、免疫和炎癥過程中起重要作用，設(shè)計(jì)合成以PI3K為靶點(diǎn)的抗血栓、抗腫瘤等藥物已經(jīng)成為藥物化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

有研究表明，PI3Kγ在免疫和炎癥中發(fā)揮重要的作用，而且參與過敏癥、心血管疾病、慢性炎癥的發(fā)展以及自身免疫性疾病。所以PI3Kγ的抑制可以作為治療炎癥以及自身免疫性疾病的良好途徑。發(fā)表在Nature雜志上的兩項(xiàng)研究均證明了PI3Kγ在改善免疫療法有效性上起到了關(guān)鍵作用。研究1(題目：Overcoming resistance to checkpointblockade therapy by targeting PI3Kγin myeloid cells)提到，使用實(shí)驗(yàn)性藥物阻斷抑制性細(xì)胞中的PI3Kγ分子后，這類免疫抑制小細(xì)胞的平衡改變了，促進(jìn)了抗腫瘤免疫的激活。研究2(來自加州大學(xué)圣地亞哥分校、Moores癌癥中心)發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞的PI3Kγ信號通過抑制抗腫瘤T細(xì)胞的激活促進(jìn)免疫抑制。阻斷PI3Kγ激活了免疫響應(yīng)，顯著抑制了移植瘤的生長。同時(shí)，阻斷PI3Kγ還提高了某些腫瘤對已有抗癌藥物的敏感性，協(xié)同增強(qiáng)了現(xiàn)有癌癥免疫療法根除腫瘤的能力。

因此，提供高活性的PI3Kγ抑制劑分子，為以PI3Kγ的靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)提供參考，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明提供一種化合物的用途。該化合物能夠有效抑制PI3Kγ，為以PI3Kγ的靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)提供參考。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了式Ⅰ所示化合物作為磷脂酰肌醇3-激酶的抑制劑中的應(yīng)用。

該化合物的SPEC ID為AK-968/15605213，smi：c12n(ncc1C(＝O)N/N＝C(/c1cc(NC(＝O)C(C)C)ccc1)\C)c(cc(n2)c1ccccc1)C，Drug-likeness modelscore：0.54。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述磷脂酰肌醇3-激酶為PI3Kγ。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述PI3Kγ包括PDB ID如1e8w、2a5u、2chw、3dbs、3l16、3l17、3ml8、3prz、3qaq、3r7q、3s2a、4dk5、4ezk、4f1s、4fad、4fjy、4flh、4hle或4hvb的蛋白。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述式Ⅰ所示化合物的對PI3Kγ的IC₅₀值為2047.3±5nM。

本發(fā)明還提供了一種磷脂酰肌醇3-激酶的配體的篩選方法，包括如下步驟：

獲得磷脂酰肌醇3-激酶的蛋白作為受體；

取待測化合物與所述受體重對接；

通過方根偏差(RMSD)值和/或富集因子(EF)，獲得所述待測化合物是否為磷脂酰肌醇3-激酶的配體的結(jié)果。