[發明專利]咔唑二聚體衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201810067167.8
• 申請日: 2018-01-24
• 公開（公告）號: CN110066239B
• 公開（公告）日: 2020-11-24
• 發明（設計）人: 楊鵬;李剛
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D209/88
• 分類號: C07D209/88;C07D403/14;C07D401/14;C07D209/86;A61K31/5377;A61K31/403;A61K31/4178;A61K31/496;A61K31/444;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

1.具有如下結構的咔唑二聚體衍生物：

X為C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、鹵素；

n為0-5；

R₁為N(CH₃)₂、NHCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、NHCH₂CH₂N(C₂H₅)₂、取代或未取代的吡啶，嗎啉，咪唑，4-甲基哌嗪，所述取代基為：C1-C10烷基、C1-C10烷氧基；

當X為鹵素時，R₁不為N(CH₃)₂、NHCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、NHCH₂CH₂N(C₂H₅)₂、4-甲基哌嗪。

2.如權利要求1所述的咔唑二聚體衍生物，其中，

R₁為取代或未取代的吡啶，嗎啉，咪唑，所述取代基為：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。

3.如權利要求1或2所述的咔唑二聚體衍生物，其中，

X為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素。

4.如下所述的咔唑二聚體衍生物，選自：

5.一種藥物組合物，包含權利要求1-4任何一項的咔唑二聚體衍生物和藥學上可接受的載體。

6.如權利要求1所述的咔唑二聚體衍生物的制備方法，其特征在于，包含如下步驟：

(1)在溶劑中，向化合物m或mˊ中加入多聚甲醛或甲醛溶液，加入催化劑后，常溫下反應，得到化合物a或aˊ；

(2)在所選的溶劑中，向化合物a或aˊ中加入權利要求1中的胺，加熱，制備化合物b；

X、n、R₁如權利要求1所述。

7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的溶劑為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳或醋酸，其中，反應液應為濃溶液，1g的原料需要加20mL～50mL的溶劑，所用的催化反應為三氯化鐵、三氟乙酸、三氟化硼、三氯化鋁或四氯化錫，需要加入0.1～0.8eq的催化劑和0.5～1.0eq的多聚甲醛，25～30℃下反應1～10h；步驟(2)中所述的溶劑為四氫呋喃，N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，化合物a與相應的胺類原料的摩爾比為1：5-30；加熱溫度為25～90℃；加熱時間為5～24小時。

8.權利要求1-4中任何一項所述的咔唑衍生物或權利要求5所述的組合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

9.如權利要求8所述的應用，其特征在于，所述的腫瘤為結腸癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌或黑色素瘤。