[發(fā)明專利]一種脂質體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810063281.3
• 申請日: 2018-01-23
• 公開（公告）號: CN108338973B
• 公開（公告）日: 2022-06-21
• 發(fā)明（設計）人: 仝新勇;李杰;鄒愛峰;周銀;王燕平
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司;上海恒瑞醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/4745;A61K47/24;A61P35/00;A61L2/02
• 代理公司: 北京戈程知識產(chǎn)權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發(fā)明涉及一種脂質體的制備方法。具體而言，本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域中一種脂質體的制備方法，考察鹽酸伊立替康脂質體注射液制備方法的除菌過濾系統(tǒng)中有關過濾時濾芯干燥的水分含量等實驗條件對樣品、輔料含量是否損失，本發(fā)明通過除菌過濾時對濾芯進行充分干燥、控制其水分殘留量可有效降低過濾時藥物含量損失(提高樣品的過濾通量)和輔料含量損失、提高包封率進而提高終產(chǎn)品的質量；該方法提高藥物過濾通量、簡單易操控、利于工業(yè)擴大生產(chǎn)。

技術領域

本發(fā)明涉及一種脂質體的制備方法，以及含有該脂質體的注射劑及其制備方法。

背景技術

脂質體是一種類似生物膜結構的雙分子層微小囊泡，是一種含磷脂組分的脂質微粒。作為藥物載體，具有靶向性、延效性、提高藥物穩(wěn)定性、可生物降解且無免疫原性和毒性等特點。

鑒于以上在臨床使用方面的諸多問題，如何保護這類藥物的內酯環(huán)結構，盡可能地降低或避免其被破壞成為此類藥物制劑開發(fā)的熱點問題。利用脂質體的特殊雙分子層結構及其特性，將藥物包封于脂質體的內水相中，可對其內酯環(huán)進行有效的保護。采用硫酸銨梯度法制備鹽酸伊立替康脂質體，獲得了較高的包封率，解決了被動載藥法對于水溶性藥物包封率較低的問題，同時將藥物包封于具有較低pH環(huán)境的脂質體內水相中可保證其內酯形式不發(fā)生改變，從而保持其抗癌活性。

將聚乙二醇(PEG)－衍生化磷脂接入脂質體膜，可以通過防止脂質體與生物體內環(huán)境的相互作用而實現(xiàn)長循環(huán)效應，并增強脂質體到實體瘤的外滲作用，這一現(xiàn)象稱為EPR效應(Enhanced Permeability and Retention Effect)。研究發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的卵磷脂、膽固醇制備的脂質體在體內多被網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)(reticuloendothelial system，RES)吞噬，在血液循環(huán)中駐留時間較短。而經(jīng)PEG修飾后的脂質體表面親水性增加，降低了其與吞噬細胞的親和性，從而能夠逃避網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)的識別而減少其對脂質體的捕獲，最終延長脂質體的體內循環(huán)，因此長循環(huán)脂質體具有越來越高的臨床及商業(yè)應用價值。

鹽酸伊立替康的現(xiàn)有市售制劑為鹽酸伊立替康注射液及其凍干粉針制劑、鹽酸伊立替康脂質體注射液，其中鹽酸伊立替康脂質體注射液因其藥物穩(wěn)定性、改變藥物在體內的分布行為、攜載藥物被動或主動靶向到病變部位、提高藥物療效、降低副作用等優(yōu)點，被廣泛用于抗腫瘤患者。

現(xiàn)有技術CN102271659A、CN105982857A、CN102935066A、CN1994279A、CN103830182A中公開了鹽酸伊立替康脂質體注射劑的制備方法，但均未對脂質體制備方法中的除菌過濾系統(tǒng)中有關過濾時濾芯干燥控制其水分含量等實驗條件對樣品、輔料含量是否損失進行說明。

發(fā)明內容

本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種脂質體制備方法，控制過濾步驟(濾芯水分含量)可降低過濾時藥物含量損失(提高樣品的過濾通量)。

本發(fā)明的技術方案如下：

本發(fā)明提供一種制備脂質體的方法，在制得含有藥物活性成分的脂質體溶液后過濾除菌，其特征在于，所述除菌過濾步驟使用濾芯過濾，且過濾時控制單支濾芯的含水量。

優(yōu)選的，所述單支濾芯的含水量小于等于10g。

本發(fā)明所述含水量控制方法為：

濾芯在使用前需滅菌，滅菌后浸泡在水中以檢查氣泡點是否合格，然后放入烘箱中干燥；將干燥之后的過濾器，按標記安裝到相應的位置，打開壓縮口氣換熱及其過濾器進口相關閥門，對每一個濾芯吹掃，結束后取出過濾器稱重，分別計算各濾芯前后的重量差異。

優(yōu)選的，所述熱的壓縮空氣吹掃時間選自50～70min。

本發(fā)明所述過濾是使用選自孔徑為0.45μm、0.22μm或0.20μm的濾芯過濾。

上述方案中，所述脂質體含有中性磷脂和膽固醇。