[發明專利]一種脂質體的制備方法

在審

• 申請號: 201810063132.7
• 申請日: 2018-01-23
• 公開（公告）號: CN108338972A
• 公開（公告）日: 2018-07-31
• 發明（設計）人: 仝新勇;李杰;鄒愛峰;周銀;王燕平
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司;上海恒瑞醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/4745;A61K47/24;A61P35/00;A61L2/02
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明涉及一種脂質體的制備方法。具體而言，本發明涉及醫藥領域中一種脂質體的制備方法，考察鹽酸伊立替康脂質體注射液制備方法中的預過濾及除菌過濾系統中的過濾時藥液、濾芯、管道的溫度以及濾芯干燥控制其水分含量等實驗條件對樣品、輔料含量是否損失，本發明通過除菌過濾時控制藥液在固定溫度范圍內，可以有效控制藥物和輔料的含量損失、提高包封率進而提高終產品的質量；該方法降低過濾時的輔料損失、提高包封率。

技術領域

本發明涉及一種脂質體制備方法，以及含有該脂質體的注射劑及其制備方法。

背景技術

脂質體是一種類似生物膜結構的雙分子層微小囊泡，是一種含磷脂組分的脂質微粒。作為藥物載體，具有靶向性、延效性、提高藥物穩定性、可生物降解且無免疫原性和毒性等特點。

鑒于以上在臨床使用方面的諸多問題，如何保護這類藥物的內酯環結構，盡可能地降低或避免其被破壞成為此類藥物制劑開發的熱點問題。利用脂質體的特殊雙分子層結構及其特性，將藥物包封于脂質體的內水相中，可對其內酯環進行有效的保護。采用硫酸銨梯度法制備鹽酸伊立替康脂質體，獲得了較高的包封率，解決了被動載藥法對于水溶性藥物包封率較低的問題，同時將藥物包封于具有較低pH環境的脂質體內水相中可保證其內酯形式不發生改變，從而保持其抗癌活性。

將聚乙二醇(PEG)－衍生化磷脂接入脂質體膜，可以通過防止脂質體與生物體內環境的相互作用而實現長循環效應，并增強脂質體到實體瘤的外滲作用，這一現象稱為EPR效應(Enhanced Permeability and Retention Effect)。研究發現傳統的卵磷脂、膽固醇制備的脂質體在體內多被網狀內皮系統(reticuloendothelial system，RES)吞噬，在血液循環中駐留時間較短。而經PEG修飾后的脂質體表面親水性增加，降低了其與吞噬細胞的親和性，從而能夠逃避網狀內皮系統的識別而減少其對脂質體的捕獲，最終延長脂質體的體內循環，因此長循環脂質體具有越來越高的臨床及商業應用價值。

鹽酸伊立替康的現有市售制劑為鹽酸伊立替康注射液及其凍干粉針制劑、鹽酸伊立替康脂質體注射液，其中鹽酸伊立替康脂質體注射液因其藥物穩定性、改變藥物在體內的分布行為、攜載藥物被動或主動靶向到病變部位、提高藥物療效、降低副作用等優點，被廣泛用于抗腫瘤患者。

現有技術CN102271659A、CN105982857A、CN102935066A、CN1994279A、CN103830182A中公開了鹽酸伊立替康脂質體注射劑的制備方法，但均未對脂質體制備方法中的預過濾及除菌過濾系統中的過濾時藥液、濾芯、管道的溫度以及濾芯干燥控制其水分含量等實驗條件對樣品、輔料含量是否損失進行說明。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種脂質體制備方法中的過濾步驟(溫度、濾芯水分含量)可降低過濾時藥物含量損失(提高樣品的過濾通量)和輔料含量損失、提高載藥量和包封率。該方法簡單可控、利于工業擴大生產。

本發明的技術方案如下：

本發明提供一種制備脂質體的方法，其特征在于，在制得含有藥物活性成分的脂質體溶液后過濾除菌，其中，所述過濾除菌步驟在溶液溫度為35-55℃范圍內進行，優選40-50℃，更優選45℃。

優選的，所述過濾是使用選自孔徑為0.45μm、0.22μm或0.20μm的濾芯過濾。

上述方案中，所述脂質體含有中性磷脂和膽固醇。

上述方案中，所述的中性磷脂為氫化大豆磷脂。

優選的，所述膽固醇與中性磷脂的重量比為1:3～5，藥物活性成分與中性磷脂的比例為1:2～5。

本發明優選的方法中脂質體的制備包括如下步驟：

a、空白脂質體的制備；

b、脂質體膜內外水相離子梯度的產生；