[發明專利]一種脂質體的制備方法

在審

• 申請號: 201810063132.7
• 申請日: 2018-01-23
• 公開（公告）號: CN108338972A
• 公開（公告）日: 2018-07-31
• 發明（設計）人: 仝新勇;李杰;鄒愛峰;周銀;王燕平
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司;上海恒瑞醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/4745;A61K47/24;A61P35/00;A61L2/02
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

1.一種制備脂質體的方法，其特征在于，在制得含有藥物活性成分的脂質體溶液后過濾除菌，其中，所述過濾除菌步驟在溶液溫度為35-55℃范圍內進行，優選40-50℃，更優選45℃。

2.根據權利要求1所述的制備脂質體的方法，其中所述過濾是使用選自孔徑為0.45μm、0.22μm或0.20μm的濾芯過濾。

3.根據權利要求1所述的制備脂質體的方法，其中所述脂質體含有中性磷脂和膽固醇。

4.根據權利要求3所述的方法，其中所述的中性磷脂為氫化大豆磷脂。

5.根據權利要求3所述的方法，其特征在于所述膽固醇與中性磷脂的重量比為1:3～5，藥物活性成分與中性磷脂的比例為1:2～5。

6.如權利要求1所述的制備脂質體的方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟：

a、空白脂質體的制備；

b、脂質體膜內外水相離子梯度的產生；

c、載藥；

d、切向流超濾法去除外水相游離藥物；

e、將步驟d所得脂質體溶液過濾除菌。

7.根據權利要求6所述的方法，其中所述空白脂質體的制備方法為：將中性磷脂、膽固醇溶于有機溶劑中，充分溶解后與硫酸銨溶液混合，減壓除去有機溶劑后得到空白脂質體粗品，之后高壓均質或擠出；所述有機溶劑優選乙醇或乙醇與叔丁醇的混合溶劑。

8.根據權利要求7所述的方法，其中高壓均質或擠出后加入聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)或聚乙二醇-二棕櫚酰基磷脂酰乙醇胺(PEG-DPPE)。

9.如權利要求7所述的方法，其特征在于，所述脂質體膜內外水相離子梯度的產生方法為：置換空白脂質體外水相，使脂質體內水相與外水相產生離子梯度；優選pH5.0-7.0的磷酸鹽緩沖液作為脂質體的置換介質；所述磷酸鹽緩沖液優選一種或多種Li⁺、K⁺、Na⁺、Fe²⁺、Ca²⁺、Mg²⁺、Ba²⁺、Mn²⁺、NH₄⁺或H⁺離子鹽。

10.如權利要求6所述的方法，其特征在于，所述載藥方法為：配制藥物活性成分溶液，加入到具有離子梯度的空白脂質體中，加熱攪拌、孵育，即得含藥脂質體。

11.根據權利要求1至10任一項所述的方法，其中所述藥物活性成分為抗腫瘤藥物，優選伊立替康或其可藥用鹽，更優選鹽酸伊立替康三水合物。

12.如權利要求11所述的方法，其特征在于，所述脂質體含有以下重量比的成分：

13.根據權利要求1至12任意一項所述的方法，其特征在于所述的過濾除菌步驟使用濾芯過濾，且過濾時單支濾芯的含水量控制在小于等于10g。