[發明專利]6A,6D-雙官能化β環糊精衍生物的合成方法

在審

• 申請號: 201810062851.7
• 申請日: 2018-01-23
• 公開（公告）號: CN108034012A
• 公開（公告）日: 2018-05-15
• 發明（設計）人: 丁毅力;李紫元;王丙云
• 申請（專利權）人: 佛山科學技術學院
• 主分類號: C08B37/16
• 分類號: C08B37/16;A61K47/40
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 王國標

本發明公開了一種6A,6D?雙官能化β環糊精衍生物的合成方法，包括以下步驟：1)在無水DMF中，在NaH存在下，將6A,6D?二脫氧?6A,6D?二碘?β?環糊精(1)與1?硫代過?O?乙?；?β?D?半乳糖進行攪拌反應；2)除去溶劑，再用NaOMe處理，得到β環糊精衍生物(2)。本發明提供了半乳糖基和乳糖基修飾的半乳糖基和乳糖基修飾的6A,6D?雙官能化β環糊精衍生物的合成方法，該方法簡單易操作，產率高，將該半乳糖基和乳糖基修飾的6A,6D?雙官能化β環糊精衍生物用作藥物載體，可以提高肝癌藥物的靶向能力、溶解度和穩定性，具有潛在的應用價值。

技術領域

本發明涉及碳水化合物合成技術領域，涉及共軛6A,6D-雙官能化β環糊精衍生物的合成方法，更具體地，涉及6A-半乳糖基-6D-乳糖基-β環糊精的合成方法。

背景技術

目前，在化療過程中，存在腫瘤治療中非特異性靶向腫瘤的問題，這是由于患者對化療方案反應不良和嚴重的全身毒性反應所致。這一結果的主要原因是由于這些藥物的治療指數低，也由于藥物在腫瘤細胞內的生物利用度低。因此，有必要找到增加抗癌藥物的腫瘤靶向的能力，改善其吸收運輸方式和在體內的穩定性，在提高其有效性的同時減少全身性不良反應。通常這些目標是通過物理或化學方法將藥物綴合到載體上來實現的。

設計和合成以癌細胞為靶點的藥物載體的主要目的是提高藥物的系統水溶性和穩定性，從而提高癌癥藥物的療效和安全性。環糊精-環狀的碳水化合物，具有親水性外表面和親脂性空腔，水溶性和生物相容性，大量的文獻證實它們可以作為藥物載體使用。它們通過非共價相互作用將藥物分子結合到其疏水腔的內在能力，在靶向藥物遞送領域引起了極大的研究熱潮。當一個藥物作為客體分子部分或全部包含在宿主腔內時，通常形成一個包合物，這種特性有助于改善藥物在水介質中的溶解度，并且在進入靶器官或組織之前減少藥物暴露于降解機制中。

線性寡糖參與細胞膜表面上的許多顯著的生理學和病理學識別現象，例如細胞-細胞相互作用，細胞-細菌或細胞-病毒粘附，細胞增殖或細胞分化。D-半乳糖對存在于肝細胞上的凝集素和半乳糖受體(去唾液酸糖蛋白受體)具有高的親和力。預計如果半乳糖相關的寡糖部分與β-環糊精化學連接并且所得化合物用作靶向肝癌細胞的藥物載體，那么這些連接的分子可以進一步增加藥物的靶向效力，水溶性和穩定性。

單官能化的環糊精衍生物已經被廣泛研究作為潛在的癌癥治療藥物載體，各種親水性和疏水性的離子環糊精衍生物已經被開發利用作為藥物載體提高藥物的療效。但是，尚未有將改性的雙綴合的β-環糊精用作位載體的相關報導。

因此，有必要找到更有效的合成6A,6D-雙官能化β環糊精衍生物的方法。

發明內容

本發明的目的是提供了半乳糖基和乳糖基修飾的6A,6D-雙官能化β環糊精衍生物的合成方法，該方法簡單易操作，產率高，將該6A,6D-雙官能化β環糊精衍生物用作藥物載體，可以提高肝癌藥物的靶向能力、溶解度和穩定性。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案是：一種6A,6D-雙官能化β環糊精衍生物的合成方法，包括以下步驟：

1)在無水DMF中，在NaH存在下，將6A,6D-二脫氧-6A,6D-二碘-β-環糊精(1)與1-硫代過-O-乙酰基-β-D-半乳糖進行攪拌反應；

2)除去溶劑，再用NaOMe處理，得到β環糊精衍生物(2)。

優選的，6A,6D-二脫氧-6A,6D-二碘-β-環糊精、NaH、1-硫代過-O-乙?；?β-D-半乳糖和NaOMe的當量比為1:1-3:1-3:0.5。