[發明專利]由納米粒子偶聯藥物成分構建復合納米藥物、制備方法及應用

有效

• 申請號: 201810060431.5
• 申請日: 2018-01-22
• 公開（公告）號: CN108404137B
• 公開（公告）日: 2021-03-30
• 發明（設計）人: 宋玉軍
• 申請（專利權）人: 鄭州天兆醫療科技有限公司
• 主分類號: A61K47/52
• 分類號: A61K47/52;A61K49/04;A61K49/08;A61K36/16;A61K31/337;A61K36/258;A61P35/00;A61P25/16;A61K127/00
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司 11203
• 代理人: 張立改

由納米粒子偶聯藥物成分構建復合納米藥物、制備方法及應用，新型復合藥物技術領域。將表面含有羥基的納米顆粒表面修飾上胺基，將含有羥基的生物或小分子藥物活化，然后再將納米顆粒和藥物通過共軛偶聯反應而構建多個化學鍵而結合，從而制備納米藥物的方法。本發明的研究表明，天然藥物(如紫杉醇，人參皂苷、等中藥)有效成分和納米材料的協同效應可以大幅度提高抗癌效果，同時也是研制低或無毒副作用并具有靶向和自主靶向高效抗癌納米藥物的關鍵和突破點。

技術領域

本發明屬于新型復合藥物技術領域，尤其屬于抗腫瘤藥物和帕金森氏綜合癥藥物技術領域，涉及納米粒子和中藥有效成分的偶聯成一類復合納米藥物及制備方法。

背景技術

近年來，由于環境變化，食品安全以及癌癥發病率高的老齡人口占比逐漸提升等因素的影響，全球和我國惡性腫瘤的患病人數和死亡人數都呈加速發展的趨勢，2010年全球惡性腫瘤的發病人數及死亡人數分別為1234萬人及770萬人，預計到2050年這兩個數字將達2383萬人及1600萬人，發展中國家的發病率及死亡率顯著高于發達國家。隨著全球腫瘤發病和總患病人數的增多，2012年世界腫瘤治療市場總規模已達729億美元，約占全球處方藥市場總份額的10％，2004-2013年的全球腫瘤藥品復合增長率達14.4％，遠高于全球處方藥市場近幾年3％-6％的增速，已經成為各大疾病治療類別中市場占比最大及增速最快的一個品類。2012年我國腫瘤藥品市場規模大約為775億元，近五年以來腫瘤類治療藥品的增速一直保持在20％以上的增速水平。目前抗腫瘤藥物占世界藥品市場總銷售額的4.6％左右，暢銷品種除紫杉醇(銷售額為10億美元左右)外，還有吉西他濱(gemcitabine)、托泊(topotecan)、多西他賽(docetaxel)和泰索帝(taxotere)。后3種抗腫瘤藥物的世界銷售額合計超過4億美元，3年后有望超過10億美元。這三種藥物對發病率較高的肺癌、乳腺癌、卵巢癌、結直腸癌和前列腺癌的治療均有出色表現?？鼓[瘤的中藥和天然藥物也成為了醫學界關注的焦點，但其有效成分確定、毒副作用、精準性和療效一直是困擾該類藥物充分發揮其作用的難點。

納米顆粒表面修飾方法中，對貴金屬或易和硫類化合物構建金屬硫鍵的納米顆粒(如金、銀、Pt、W、Mo及其合金等)通?？梢允褂煤恤然虬坊牧虼?，將納米顆粒表面定量修飾上羧基或胺基；而對表面為無機氧化物的納米顆粒(如氧化硅、氧化鈦)，則可以通過含有胺基的硅烷偶聯劑(如3-氨基丙基三甲氧基硅烷(APTMS))將其表面修飾上胺基，進行表面改性；然后再和具有胺基或羧基的蛋白、多肽、DNA、RNA、氨基酸等生物分子藥物偶聯(發明專利：宋玉軍，單個納米顆粒及其陣列基生物分子檢測器的制備工藝,2012.12.05，中國，ZL200910085973.9)。比如對于具有表面-COOH配體的納米粒子，存在幾種用于基于碳二亞胺例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺與納米顆粒綴合所需分子(例如肽，DNA，RNA或蛋白質)或藥物(例如葉酸，紫杉醇)進行偶聯反應；而對于表面具有-NH₂配體的納米粒子，目前所用的交聯劑主要是二琥珀酰亞胺基辛二酸酯進行偶聯反應。但是對于不含胺基和/或羧基的藥物(如淄醇、皂苷類)則仍無有效的方法通過化學鍵構建結合牢固的納米-小分子藥物。將這些不含活性胺基或羧基的藥物或有機小分子與納米粒子通過化學鍵偶聯通常是非常困難的。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的問題，研制低或無毒副作用并具有靶向和自主靶向高效作用的納米藥物、制備及進一步應用。

我們自2002年開始致力于納米材料和抗癌藥物的協同效果研究并發明了新型納米材料微流體可控制備方法、納米材料表面定量改性方法和在納米材料表面高效定量偶聯生物分子藥物的方法，對納米材料及其構筑的納米藥物的細胞毒性、抗癌效果和機理進行深入研究。該納米藥物具有對腫瘤的治療效果并兼具對相關器官的磁共振和X光斷層掃描成像增強作用。