[發(fā)明專(zhuān)利]苯丁酸氮芥-多巴胺綴合物的合成及前藥納米粒子的制備

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810058768.2
• 申請(qǐng)日: 2018-01-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108383765B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-06-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 杜暢;董常明;張蓉
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07C319/22
• 分類(lèi)號(hào): C07C319/22;C07C323/12;A61K31/196;A61K41/00;A61K47/55;A61K47/59;A61P35/00;C08G73/06
• 代理公司: 上海科盛知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31225
• 代理人: 褚明偉

1.苯丁酸氮芥-聚多巴胺前藥納米粒子，其特征在于，以苯丁酸氮芥-多巴胺綴合物分子為原料，與多巴胺鹽酸鹽在堿性條件下，在蒸餾水與三羥甲基氨基甲烷的混合溶劑中，反應(yīng)，透析，得到苯丁酸氮芥-聚多巴胺前藥納米粒子；

所述苯丁酸氮芥-聚多巴胺前藥納米粒子的結(jié)構(gòu)為：

；

所述苯丁酸氮芥-多巴胺綴合物分子的結(jié)構(gòu)為：

；

該苯丁酸氮芥-聚多巴胺前藥納米粒子在近紅外區(qū)有強(qiáng)吸收，可以有效的把波長(zhǎng)在650nm至1000 nm的近紅外光轉(zhuǎn)換成熱量殺死癌細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)光熱治療作用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述苯丁酸氮芥-聚多巴胺前藥納米粒子，其特征在于，苯丁酸氮芥-多巴胺綴合物分子的質(zhì)量是多巴胺鹽酸鹽質(zhì)量1.10 ~ 4.29倍。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述苯丁酸氮芥-聚多巴胺前藥納米粒子，其特征在于，按mg與mL單位計(jì)，三羥甲基氨基甲烷的質(zhì)量是蒸餾水的體積的20.5倍。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述苯丁酸氮芥-聚多巴胺前藥納米粒子，其特征在于，所述苯丁酸氮芥-多巴胺綴合物分子的合成方法包括以下步驟：

步驟一，3,4-二羥基苯基丙酸與三氯化磷反應(yīng)，制備2,2-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-丙酸；

步驟二， 2,2-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-丙酸、二環(huán)己基碳二亞胺、4-二甲氨基吡啶反應(yīng)，再加入2-羥乙基二硫化物反應(yīng)，得到2-（2-羥基乙基）二硫基）乙基-2,2-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-丙酸乙酯；

步驟三，苯丁酸氮芥、二環(huán)己基碳二亞胺、4-二甲氨基吡啶反應(yīng)，再加入2-（2-羥基乙基）二硫基）乙基-2,2-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-丙酸乙酯，進(jìn)行反應(yīng)，得到（（2 -（2,2-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-丙酰基）氧基）乙基）- 4-（4-（雙（2-氯乙基）氨基）苯基）丁酸甲酯；

步驟四，（（2 - （2,2-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-丙酰基）氧基）乙基）- 4-（4-（雙（2-氯乙基）氨基）苯基）丁酸甲酯與三氟乙酸反應(yīng)，得到苯丁酸氮芥-多巴胺綴合物分子。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述苯丁酸氮芥-聚多巴胺前藥納米粒子，其特征在于，步驟一的具體方法為：3,4-二羥基苯基丙酸的丙酮溶液，滴加三氯化磷，反應(yīng)后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，以水和乙醚的混合物進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到白色固體2,2-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-丙酸。

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述苯丁酸氮芥-聚多巴胺前藥納米粒子，其特征在于，步驟二的具體方法為：由步驟一得到的2,2-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-丙酸，二環(huán)己基碳二亞胺，4-二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液，反應(yīng)后，滴加2-羥乙基二硫化物的二氯甲烷溶液，反應(yīng)后，以二氯甲烷與甲醇混合液為淋洗液過(guò)柱分離提純，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，干燥，得到淺黃色固體2-（2-羥基乙基）二硫基）乙基-2,2-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-丙酸乙酯。

7.根據(jù)權(quán)利要求4所述苯丁酸氮芥-聚多巴胺前藥納米粒子，其特征在于，步驟三的具體方法為：苯丁酸氮芥，二環(huán)己基碳二亞胺，4-二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液，反應(yīng)后，滴加由步驟二得到的2-（2-羥基乙基）二硫基）乙基-2,2-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-丙酸乙酯的二氯甲烷溶液，反應(yīng)，以二氯甲烷為淋洗液過(guò)柱分離提純，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到淺黃色固體（（2 - （2,2-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-丙酰基）氧基）乙基）- 4-（4-（雙（2-氯乙基）氨基）苯基）丁酸甲酯。

8.根據(jù)權(quán)利要求4所述苯丁酸氮芥-聚多巴胺前藥納米粒子，其特征在于，步驟四的具體方法為：由步驟三得到的（（2 - （2,2-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-丙酰基）氧基）乙基）- 4-（4-（雙（2-氯乙基）氨基）苯基）丁酸甲酯的二氯甲烷溶液，滴入三氟乙酸，反應(yīng)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，干燥，得到淺黃色固體苯丁酸氮芥-多巴胺綴合物分子。