[發(fā)明專利]二氫吡啶酮P1作為凝血因子XIA抑制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810051705.4
• 申請日: 2013-08-02
• 公開（公告）號: CN108250199B
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊武;J·R·科爾特;P·J·吉利根;D·J·P·P·平托;W·R·尤因;A·K·迪爾格;王裕豐;方天安;K·B·帕比塞蒂;L·M·史密斯二世
• 申請（專利權(quán)）人: 百時(shí)美施貴寶公司
• 主分類號: C07D471/18
• 分類號: C07D471/18;A61K31/444;A61P9/10;A61P7/02;A61P9/00
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所 11494
• 代理人: 郭杰

1.一種化合物，其具有式(XI)：

或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、醫(yī)藥上可接受的鹽，其中：

環(huán)A為

環(huán)B選自及

G¹獨(dú)立地選自

X¹為CR₇；

---為任選的鍵；

Y為-C(O)-NH-；

R¹及R²獨(dú)立地選自H、F、甲基、乙基、異丙基及羥基；

R³獨(dú)立地選自H、＝O、鹵素、任選地經(jīng)R⁶取代的C_1-4烷基、-OR⁵、-NR⁵R⁵、-C(O)OR⁵、-NR⁹C(O)OR⁵、-(CH₂)_n-NR⁹C(O)R⁵、-(CH₂)_n-C(O)NR⁵R⁵、-S(O)_pNR⁵R⁵及C_3-10碳環(huán)；

R⁴獨(dú)立地選自H、OH、鹵素、CN、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C_1-4烷基)、-C(O)N(C_1-4烷基)₂、C_3-6環(huán)烷基、C_6-10芳基及5至6員含有碳原子及1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自由N、O及S組成的群的雜原子的雜環(huán)，其中所述環(huán)烷基、芳基及雜環(huán)任選地經(jīng)R⁶取代；

R⁵獨(dú)立地選自H及C_1-4烷基；

R⁶獨(dú)立地選自O(shè)H、＝O、-(CH₂)_nNH₂、-(CH₂)_nCN、鹵素、C_1-6烷基、-(CH₂)_n-C(＝O)OH、-(CH₂)_n-C(＝O)OC_1-4烷基、-(CH₂)_n-OC_1-4烷基、-(CH₂)_n-C_3-10碳環(huán)、-(CH₂)_n-4至10員含有碳原子及1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自由N、O及S組成的群的雜原子的雜環(huán)及-(CH₂)_n-4至10員含有碳原子及1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自由N、O及S組成的群的雜原子的雜環(huán)，其中所述碳環(huán)及雜環(huán)任選地經(jīng)R¹⁰取代；

R⁷獨(dú)立地選自H、羥基、C_1-6烷氧基、鹵素、甲基、乙基及異丙基；

R⁸獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、NH₂、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、-(CH₂)_n-(C_6-10芳基)、-(CH₂)_n-C_3-6環(huán)烷基及-(CH₂)_n-4至6員含有碳原子及1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自由N、O及S組成的群的雜原子的雜環(huán)；任選地，所述碳環(huán)與雜環(huán)上的兩個(gè)毗鄰R⁸基團(tuán)可形成任選地經(jīng)R¹⁰取代的環(huán)；

R^8a獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、C_1-3烷基、C(O)C_1-4烷基、OC_1-3烷基、CF₃、OCHF₂、NHC(O)C_1-4烷基、C_6-10芳基、C_3-6環(huán)烷基及4至6員含有碳原子及1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自由N、O及S組成的群的雜原子的雜環(huán)；

R^8b獨(dú)立地選自H及鹵素；且

R^8c獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、C_1-4烷基、C_1-6烷氧基、NH₂及C_1-6鹵烷氧基；

R⁹為H或C_1-6烷基；

R¹⁰獨(dú)立地選自任選地經(jīng)R¹¹取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-6環(huán)烷基、-O-任選地經(jīng)R¹¹取代的4至10員含有碳原子及1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自由N、O及S組成的群的雜原子的雜環(huán)、F、Cl、Br、CN、NO₂、＝O、CO₂H、-(CH₂)_n-OC_1-5烷基、-(CH₂)_n-OR¹¹及-(CH₂)_n-NR¹¹R¹¹；

R¹¹在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C_1-5烷基、-(CH₂)_n-OH、C_3-6環(huán)烷基及苯基，或R¹¹與R¹¹與其皆附接的氮原子一起形成任選地經(jīng)C_1-4烷基取代的4至10員含有碳原子及1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自由N、O及S組成的群的雜原子的雜環(huán)；

m為整數(shù)1；

n在每次出現(xiàn)時(shí)為獨(dú)立地選自0、1、2、3及4的整數(shù)；

p在每次出現(xiàn)時(shí)為獨(dú)立地選自0、1及2的整數(shù)。