[發明專利](3R)-2-碘-4-芐氧基-3-甲基-1-烯化合物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201810039069.3
• 申請日: 2018-01-16
• 公開（公告）號: CN110041160A
• 公開（公告）日: 2019-07-23
• 發明（設計）人: 徐安佗;王忠強;王貫峰
• 申請（專利權）人: 南通諾泰生物醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07C17/16
• 分類號: C07C17/16;C07C21/02;C07C41/22;C07C43/174;C07D493/22
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本發明提供了一種醫藥中間體(3R)?2?碘?4?芐氧基?3?甲基?1?烯化合物及其制備方法和應用，更具體的涉及新化合物ERP?2及其制備方法和應用，本發明還提供了一種新的制備(3R)?2,4?二碘代?3?甲基丁?1?烯(ERP)的制備方法，并涉及使用新的化合物ERP?2，所述方法通過化合物ERP?2制備ERP?1及ERP時相對現有技術顯著提高了ERP?1及ERP的收率和質量，反應過程中無需用到二甲基鋅或二甲基鋁等危險品，并且不需要用到昂貴的Hoveyda?Grubbs催化劑，田野脂肪酶PS?8000等，反應后處理簡單，不僅大大節省生產成本，而且提高了生產的安全性，更適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥化學領域，具體涉及一種醫藥中間體(3R)-2-碘-4-芐氧基-3-甲基-1-烯化合物及其制備方法和應用。

背景技術

軟海綿素B(Halichondrin B)是1986年從海綿Halichondria okadai中分離出來的具有抗癌活性的天然產物，其作為一種有效的抗癌劑是已知的(參加US6214865，WO2005118565A1，WO2009124237A1等)。在哈佛大學的Y Kishi研究小組對Halichondrin B的全合成研究中，發現了比Halichondrin B結構簡單，藥效更好的艾日布林(Eribulin，CAS:253128-41-5)。艾日布林由Eisai公司開發，于2010年11月15由FDA批準上市，商品名Halaven，用于治療曾接受至少兩種化藥治療的轉移性乳腺癌。2016年1月28日，FDA批準甲磺酸艾日布林用于不能通過手術移除的(不可切除)或晚期(轉移性)脂肪肉瘤(一種特定形式的軟組織肉瘤)治療。

(3R)-2,4-二碘代-3-甲基丁-1-烯(ERP)可以作為軟海綿素天然產物和衍生物如艾日布林合成中的重要中間體，參見文獻Katrina(卡特里娜)，L.等人，Angewandte Chemie(《應用化學》)，國際版，2009，第48卷，第13期，2346-2350；Kim(金)，D-S.等人，Journal ofthe American Chemical Society(《美國化學會志》)，2009，第131卷，第43期，15636-15641；Guo(郭)，H.等人，《美國化學會志》，2009，第131卷，第42期，15387-15393；Choi(崔)，H-w.等人，Organic Letters(《有機快報》)，2002，第4卷，第25期，4435-4438等，這些文獻通過引用結合到本發明中。其中，Kim(金)，D-S.等人，Journal of the American ChemicalSociety(《美國化學會志》)，2009，第131卷，第43期，15636-15641披露通過兩種合成方法制備(3R)-2,4-二碘代-3-甲基丁-1-烯(ERP)，如下所示：

第一種途徑涉及銅酸鹽的不對稱SN2’反應，并且需要用到Hoveyda-Grubbs催化劑，催化劑成本較高，而且反應中需要用到危險化學品二甲基鋅，二甲基鋅沸點低，易燃，價格昂貴，不便于工業化生產，分離的產物ERP收率96％，98％對映異構體過量的(e.e.)，其中它的對映體剛好以高于0.10％存在，這在其終產品藥品注冊質量標準控制時剛好高于對單雜的總體上限要求。

第二種方法需要用到田野脂肪酶PS-800，酶的立體選擇性催化具有單一性，酶的篩選也是一個非常復雜的工作，收率46％，而且合成S7反應中同樣用到危險化學品三甲基鋁，三甲基鋁是高度易燃物質，價格昂貴，不便于工業化生產，生產成本非常高。

以ERP作為工業化生產海鞘素B或其類似物如艾日布林的中間體時，以上兩種方法均不適合大規模生產ERP。

Vemula Praveen Kumar等人，Org.Lett.2017,19,2766-2769公開了由化合物S5制備化合物ERP的反應，收率為86％。但發明人按照文獻公開的方法多次重復，均達不到收率86％，最高僅達到67％。