[發明專利]一種動態pH響應鏈基于硼酸型金屬有機絡合物的制備方法

有效

• 申請號: 201810034524.0
• 申請日: 2018-01-15
• 公開（公告）號: CN108079296B
• 公開（公告）日: 2020-02-21
• 發明（設計）人: 劉樹成;潘建明;陳學平;白雪
• 申請（專利權）人: 江蘇大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K31/704;A61K47/34;A61P35/00
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本發明屬生物醫藥功能材料制備技術領域，一種動態pH響應鏈基于硼酸型金屬有機絡合物的制備方法。因此，本工作利用金屬有機絡合物引入硼酸基配體，而后通過金屬有機絡合物的多孔結構載上抗癌藥物阿霉素(DOX)，然后在接上親水型的生物鏈(PEG?NHS?PDA)作為動態響應鏈用來達到延緩釋放及防止抗癌藥物隨意釋放的目的。最后通過金屬有機絡合物識別癌細胞表面的唾液酸，并通過熱療作用來抑制癌細胞的生長。

技術領域

本發明屬生物醫藥功能材料制備技術領域，涉及本發明涉及一種動態pH響應鏈基于硼酸型金屬有機絡合物的制備方法。

背景技術

隨著對腫瘤細胞生物學和遺傳學的認識不斷了解,新的治療方法和手段也不斷涌現,癌癥的治療研究已經取得了相當大的進步,其中腫瘤的熱療成為了一個新的熱點。熱療的優勢體現在副作用小，效果明顯，治療周期短等優勢。癌癥治療的最初想法主要依賴于輸送抗腫瘤化療藥物。然而，藥物在傳輸過程中通常會釋放抗癌藥物從而破壞正常細胞和組織，帶來不必要的藥物副作用。因此為了提高藥物載體的利用效率，開發多功能型藥物載體是十分必要的。

目前，經過研究發現，唾液酸(Sialic acid)存在于癌細胞表面的一種物質，通常在細胞表面唾液酸殘留物的多少與各類癌癥的狀態有明顯的關聯。為此，研究學者通過在藥物載體上修飾與癌細胞組織可以特異性受體相結合的配體,從而實現載體與特異性受體的親和。從而可以達到借助靶向藥物來抑制甚至滅殺腫瘤,提高生存質量,減輕藥物積聚帶來的副作用。由于唾液酸包含順勢二羥基結構，擬采用硼親和作用力來實現靶向癌細胞。硼親和作用是硼酸基配體可以與二羥基結構可以生成五元環結構在中性或者堿性條件下，同時在酸性條件下五元酯環結構發生解離。金屬有機絡合物最近引起了科研的高度關注，它具有較大的比表面積和化學穩定性及優良的熱效應。它是由金屬離子和有機配體結合而成，金屬離子作為中心點，有機配體作為框架。目前金屬有機絡合物已經被大量用于光催化，環境污染物分離，生物分離等領域，但是在載藥方面的報道很少。

發明內容

現對現有技術存在的問題，本發明利用金屬有機絡合物引入硼酸基配體，而后通過金屬有機絡合物的多孔結構載上抗癌藥物阿霉素(DOX)，然后再接上聚乙二醇-多巴胺的生物鏈(PEG-NHS-PDA)作為動態響應鏈用來達到延緩釋放及防止抗癌藥物隨意釋放的目的。最后通過金屬有機絡合物識別癌細胞表面的唾液酸，并通過熱療作用來抑制癌細胞的生長。

本發明通過雙重靶向作用制備磁性功能型硼酸基金屬有機框架長期緩釋藥物載體。首先，合成聚多巴胺納米顆粒，將鹽酸多巴胺加入到乙醇和水的混合溶液中，并逐步滴加氨水溶液使混合溶液由黃色變為黑棕色，然后連續攪拌制備得到多巴胺聚合物顆粒.將制備得到的多巴胺聚合物顆粒作為載體，然后將3,5-二羧基苯基硼酸(BBDC)和1,3,5-均三苯甲酸(BTC)作為有機配體N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和無水乙醇作為溶劑和金屬離子Zn²⁺作為連接點在多巴胺納米顆粒表面長上聚合物。然后載上抗癌藥物阿霉素，在堿性條件下泡上PEG-NHS-PDA溶液。最后在37℃真空干燥。最后，最終材料功能型硼酸基金屬有機絡合物藥物載體(PDA@CP-DOX-PEG)用于識別并滅殺癌細胞的研究。

本發明采用的技術方案是：

動態pH響應鏈基于硼酸型金屬有機絡合物的制備方法，包括如下步驟：

(1)首先將乙醇和蒸餾水混合，然后再加入鹽酸多巴胺，并用磁子攪拌分散20-40min；得到的溶液在200-400rpm的恒定攪拌下，向其中緩慢加入氨水溶液(28％-30％)，溶液立即由黃色變為黑棕色并連續攪拌12-48小時，并用蒸餾水多次清洗，并在50-70℃條件下烘干12-48小時，從而制備得到聚多巴胺納米顆粒(PDA)；