[發(fā)明專利]使用白介素因子-37治療特發(fā)性肺纖維化

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810034232.7
• 申請日: 2018-01-15
• 公開（公告）號: CN108379557A
• 公開（公告）日: 2018-08-10
• 發(fā)明（設計）人: 李冬;崔巍巍;閆東梅;朱迅;劉婭
• 申請（專利權）人: 吉林大學
• 主分類號: A61K38/20
• 分類號: A61K38/20;A61P11/00
• 代理公司: 北京瑞盛銘杰知識產權代理事務所(普通合伙) 11617
• 代理人: 郝丹丹

本發(fā)明的一個方面是提供一種用于治療特發(fā)性肺纖維化的藥物，包含白介素因子?37作為活性成分。同時提供白介素因子?37在制備治療特發(fā)性肺纖維化的藥物中的用途。所述藥物是用于局部給藥的，其給藥方法是在氣管鏡指導下，使用生理鹽水反復沖洗肺，從而改善肺的通氣性，改善患者的生存質量。在給予最后一次生理鹽水時，給予細胞因子白介素因子?37，從而實現(xiàn)局部給藥。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物領域，特別是白介素因子-37在治療特發(fā)性肺纖維化的藥物中的應用。

背景技術

特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種慢性、進行性、纖維化性間質性肺炎，該種疾病以慢性非 實質損害和纖維化為特征，發(fā)病機制尚不十分清楚。目前認為IPF起源于肺泡上皮反復發(fā) 生微小損傷后的異常修復，進而導致瘢痕形成以及肺結構破壞。IPF的發(fā)病可分為三期：(1) 前驅期：環(huán)境因素(吸煙、感染、胃食管反流物等)及遺傳因素(SFTPC基因突變等)共同作用， 引起反復的肺泡上皮損傷及異常的損傷修復反應；(2)起始期：部分上皮細胞發(fā)生內質網應 激，使得部分肺泡上皮凋亡、分泌大量致纖維化因子，包括血小板源性生長因子(PDGF)、 成纖維細胞生長因子(FGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、轉化生長因子13(TGF-13)家族等， 上述因子可以誘發(fā)上皮細胞發(fā)生上皮間充質轉化，也可以招募纖維細胞到肺部，并促進成 纖維細胞增殖、肌成纖維細胞分化，形成成纖維細胞灶；(3)進展期：上述間充質細胞分泌 大量異常基質蛋白(主要是膠原蛋白沉積)，使得肺組織重構和瘢痕化，最終形成肺纖維化。 IPF的主要表現(xiàn)為彌漫性肺泡炎、肺泡單位結構紊亂和肺纖維化，最終導致肺臟結構和功能 的嚴重破壞，其病理主要表現(xiàn)為早期彌漫性肺泡炎及后期大量間質細胞增生、基質膠原進 行性聚集以致取代正常的肺組織結構，嚴重影響肺的通氣和換氣功能，最終導致呼吸功能 衰竭而死亡。

IPF是一種慢性、致死性的疾病，5年生存率通常僅為20％。目前IPF有效的治療藥物只有吡非尼酮和尼達尼布。然而，吡非尼酮有肝功能損害、暈眩以及光過敏等副作用， 尼達尼布則可使患者出現(xiàn)肝酶升高、腹瀉等不良反應，影響了臨床廣泛應用。目前缺乏有 效治療手段，特發(fā)性肺纖維化的五年生存率低于大多數腫瘤。目前對于特發(fā)性肺纖維化的 治療，唯一有效的治療方案是肺移植，經濟成本高，肺原極端有限。目前臨床上的治療主 要是使用激素類藥物緩解癥狀，或者使用肺灌洗等物理療法緩解癥狀。因此，有必要開發(fā) 對于肺纖維化、尤其是IPF副作用較低的新型治療藥物。

白介素因子-37是新發(fā)現(xiàn)的免疫抑制因子，白介素因子-37基因在胸腺，睪丸及子宮中 表達，在單核細胞及樹突細胞中白介素因子-37亦可通過ToIL樣受體家族的配體，及炎性 因子IL-1β,TNF誘導而產生。白介素因子-37前體蛋白合成后存在于細胞胞漿內，在炎癥 的刺激下，其前體通過caspase-1切除N端前肽而成為成熟的白介素因子-37蛋白，成熟的 白介素因子-37蛋白易位進入細胞核作為轉錄因子抑制炎性細胞因子的產生，或者直接釋放 至胞外作為配體發(fā)揮抑炎作用。白介素因子-37也可作為轉錄子調控基因的表達。白介素因 子-37具有五種剪接變體，其中最長的白介素因子-37b含有6個外顯子中的5個。目前，針 對白介素因子-37b的抗炎作用已有一些研究，白介素因子-37b在體外可以抑制系統(tǒng)紅斑狼 瘡、銀屑病、甲亢、視神經脊椎炎、系統(tǒng)性硬化以及強直性脊柱炎中炎性細胞因子IL-1β、 TNFα、IL-6、IL-17等的產生，在動物模型的實驗中也進一步證明白介素因子-37在皮炎， DSS-腸炎，肥胖誘導的炎癥中起到治療作用。但是，在現(xiàn)有的文獻中還未見白介素因子-37 可以用于治療特發(fā)性肺纖維化的報道。

發(fā)明內容

本發(fā)明的一個方面是提供一種用于治療特發(fā)性肺纖維化的藥物，包含白介素因子-37作 為活性成分。

在本發(fā)明的另一個方面，提供白介素因子-37在治療特發(fā)性肺纖維化中的用途。

在本發(fā)明的另一個方面，提供白介素因子-37在制備治療特發(fā)性肺纖維化的藥物中的 用途。