[發明專利]硫酸軟骨素寡糖、其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201810033328.1
• 申請日: 2018-01-15
• 公開（公告）號: CN110041383A
• 公開（公告）日: 2019-07-23
• 發明（設計）人: 趙哲輝;劉啟;張廣艷;楊爽;王瑛璞;雷平生
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07H15/203
• 分類號: C07H15/203;C07H15/04;C07H1/00;C08B37/08;A61P31/18;A61P25/28;A61P35/00
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1.一類如通式(I)所示的一系列不同亞型的硫酸軟骨素寡糖及其藥學上可接受的鹽，具有以下的結構通式：

n＝1,2,3，

R₁選自OH或OSO₃Na，R₂選自OH或OSO₃Na，R₃選自對甲氧基苯基或芐氧羰基氨基-1-乙基。

2.根據權利要求1的硫酸軟骨素寡糖及其藥學上可接受的鹽，其特征在于，

其中，n＝1,2,3。

3.根據權利要求1的硫酸軟骨素寡糖及其藥學上可接受的鹽，其特征在于，

其中，R₁選自OH或OSO₃Na，R₂選自OH或OSO₃Na。

4.根據權利要求1的硫酸軟骨素寡糖及其藥學上可接受的鹽，所述的化合物選自如下：

化合物34

化合物35

化合物36

化合物37

化合物38

化合物39

化合物40

5.權利要求1～4中任一硫酸軟骨素寡糖的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

從葡萄糖和氨基半乳糖開始，經過一系列保護基策略，得到了適當保護的單糖受體和供體，然后應用溶劑效應，糖基化反應得到二糖重復單元；然后應用“先糖苷化-后氧化策略”，先延長糖鏈，然后經過氧化甲酯化和還原乙?；玫饺Ｗo的硫酸軟骨素寡糖；再經過脫芐叉、硫酸化和脫保護，可以得到相應的硫酸軟骨素寡糖；

1)全保護硫酸軟骨素寡糖中間體的制備

上述的方法，包括下列步驟：

(1).在葡萄糖的端基引入對甲苯硫醚保護、2,3-位引入苯甲?；Ｗo、6-位引入對甲氧基苯甲醚保護，得到了相應保護的單糖受體；

(2).在氨基半乳糖的端基引入三氯亞胺酯保護、2-位引入疊氮保護、3-位引入乙酰丙酸酯保護、4,6-位引入苯甲縮醛保護，得到了相應保護的單糖供體；

(3).將上述得到的單糖受體和供體在酸性條件下，進行糖基化反應，合成出二糖重復單元；

(4).將上述得到的二糖單元，在酸性條件下脫除端基的硫醚保護，并轉化成三氯亞胺酯，得到二糖供體；

(5).將上述得到的二糖單元，在水合肼的作用下脫除4-位的乙酰丙酸保護，得到二糖受體；

(6).將上述得到的二糖供體和受體在酸性條件下，進行糖基化反應，延長糖鏈得到四糖，并用同樣的方法延長糖鏈得到六糖；

2).全保護硫酸軟骨素寡糖中間體端基的轉化

上述的方法，包括以下步驟：

(1).將上述得到的全保護的硫酸軟骨素寡糖在酸性條件下將端基的甲氧基苯基脫除得到中間體8；

(2).將上述得到的中間體8，在酸性條件下將端基轉化為芐氧羰基氨基-1-乙基保護；

3).硫酸軟骨素寡糖的制備

上述的方法，包括以下步驟：

(1).將葡萄糖單元6-位的對甲氧基苯甲醚保護用DDQ脫除，然后用氧化劑將伯醇氧化為羧酸，再甲酯化轉化為羧酸甲酯；

(2).將氨基半乳糖單元2-位的疊氮，用還原劑還原成氨基，并乙酰化得到乙酰氨基，從而得到全保護的硫酸軟骨素寡糖；

(3).將上述得到的全保護的硫酸軟骨素寡糖，在酸性條件下將苯甲縮醛保護脫除，然后用硫酸化試劑在不同的條件下對4,6-位選擇性硫酸化，最后分別在水合肼和堿性條件下將酯基保護脫除，得到了相應的硫酸軟骨素寡糖。

6.權利要求1-4任一項的硫酸軟骨素寡糖及其藥學上可接受的鹽在制備預防或治療與肝素結合細胞因子Midkine相關疾病藥物中的應用。

7.根據權利要求6的應用，其特征在于，所述的與肝素結合細胞因子Midkine相關疾病包括艾滋病、神經病變性疾病、腫瘤。