[發明專利]一種制備奧貝膽酸的方法

在審

• 申請號: 201810031192.0
• 申請日: 2018-01-12
• 公開（公告）號: CN108250262A
• 公開（公告）日: 2018-07-06
• 發明（設計）人: 李冰冰;唐陽剛;李敬輝;李堅勝;鄧意
• 申請（專利權）人: 麗珠集團新北江制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 許飛

本發明公開了一種制備奧貝膽酸中間體及奧貝膽酸的方法，中間體的合成路線為：本發明的制備方法，在反應的過程中具有很好的立體選擇性，極大地簡化了奧貝膽酸的合成難度，降低了奧貝膽酸的合成成本。本發明的反應條件溫和，工業上易于實現，可以得到低雜質的奧貝膽酸中間體及奧貝膽酸。本發明使用的原料安全，成本低廉，有效降低了生產成本。

技術領域

本發明涉及制藥領域，特別涉及醫藥中間體的合成工藝，具體涉及一種制備奧貝膽酸中間體及奧貝膽酸的方法。

背景技術

奧貝膽酸(Obeticholic Acid，CAS：459789-99-2)，商品名Ocalive，化學名3α，7α-二羥基-6α-乙基-5β-膽烷酸，具有特定的立體結構，其結構式如下式所示：

奧貝膽酸是美國英特賽普特(Intercept)公司研制的一種治療原發性膽汁性肝硬化(PBC) 的新型藥物，先后于2016年5月27日和2016年12月12日獲美國食品藥品管理局(FDA) 和歐洲藥品管理局(EMA)批準上市。原發性膽汁性肝硬化(PBC)，是一種慢性，進展性的自身免疫性疾病，90％發生于女性(多為40-60歲女性)。最終的結論是肝硬化及肝功能衰竭，這時就要進行肝臟移植，是女性進行肝臟移植的第二大因素。目前治療此類適應癥的首選用藥是熊去氧膽酸(UDCA)，然而有40％的PBC患者對UCDA反應不佳，甚至10％患者將死亡或者需要肝臟移植。而奧貝膽酸(曾被FDA授予快速通道和孤兒藥)則用于治療對于UDCA 反應不足或不耐性的成人患者，是應對此類適應癥的最后一道屏障。

另外，奧貝膽酸的其他適應癥如非酒精性脂肪肝(NASH，臨床III期，被FDA授予突破性藥物)，原發性硬化性膽管炎(臨床II期，被FDA授予孤兒藥)也在積極開展臨床試驗，展現出了良好的市場前景。

目前制備奧貝膽酸的國內外文獻路線主要有以下幾種：

WO02072598A/US20090062526A公開了奧貝膽酸的合成步驟，如式1-1和式1-2所示：

式1-1和式1-2所示路線中，均以鵝去氧膽酸(CDCA)為原料，經過氧化、3-羥基保護、烷基化并酯化(溴乙烷)或烷基化(碘乙烷)，硼氫化鈉還原并水解(溴乙烷)或硼氫化鈉還原(碘乙烷)共計4步得到奧貝膽酸。其中式1-1所示路線中，烷基化(溴乙烷)步驟收率較低(12％)，總收率為3％；式1-2所示路線中，烷基化(碘乙烷)步驟收率稍高(37％)，總收率為20％。此反應步驟少，但是色譜柱純化過程較多導致操作繁瑣且使用了高毒的六甲基磷酰三胺，因而不適合工業化生產。

US71390B2/CN101203526A/CN104781272A公開了奧貝膽酸的合成步驟，如式2所示：

該專利中以7-酮鵝去氧膽酸(1)為起始物，經過酯化、兩步烯醇硅醚化、羥醛縮合、水解、催化氫化，硼氫化鈉還原共7步得到奧貝膽酸，總收率24％。此反應步驟避免使用高毒的六甲基磷酰三胺和色譜柱純化，適合工業化生產。

文獻J.Med.Chem.,2012,55:84-93公開了奧貝膽酸的合成步驟，如式3所示：

該文獻中以鵝去氧膽酸(CDCA)為起始物，經過氧化、酯化、一步烯醇硅醚化、羥醛縮合、硼氫化鈉/三氯化鈰還原、催化氫化共6步得到奧貝膽酸，總收率32％。此反應步驟只經過一步烯醇硅醚化就可以得到化合物3，同時在Pd/C催化氫化就可以快速脫除芐基得到奧貝膽酸，大大簡化了反應步驟和操作難度，適合工業化生產。此路線中使用了BnBr強刺激物料，增加了投料和后處理的難度；并且在硼氫化鈉還原步驟中，為了進一步提高產品的產率，減少雜質量，使用了催化特異性更好但是同樣更為昂貴的三氯化鈰，增加了生產成本。