[發(fā)明專利]卡格列凈藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810029933.1
• 申請日: 2018-01-12
• 公開（公告）號: CN108078945B
• 公開（公告）日: 2020-09-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 韓敏;李春玲;劉玉艷
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州中美華東制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K47/02;A61K31/381;A61P3/10;A61P3/06;A61P3/04;A61P9/12
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本發(fā)明涉及卡格列凈藥物組合物。具體的，本發(fā)明卡格列凈藥物組合物包括：活性藥物卡格列凈或其水合物、稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑，所述卡格列凈的水合物是卡格列凈半水合物。本發(fā)明還涉及所述片劑藥物組合物的制備方法以及它們的制藥用途。本發(fā)明藥物組合物作為一種以SGLT2抑制劑為活性成分的小分子口服降糖藥，具有如本發(fā)明所述的優(yōu)異藥學(xué)性質(zhì)例如具有優(yōu)異的穩(wěn)定性和溶出性能。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種小分子口服降糖藥的藥物組合物，特別是涉及一種以SGLT2抑制劑卡格列凈為活性藥物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及此類藥物組合物的制備方法。本發(fā)明卡格列凈片藥物組合物呈現(xiàn)如本發(fā)明所述的優(yōu)異藥學(xué)性質(zhì)。

背景技術(shù)

近十年研究最熱的小分子口服降糖藥主要有兩類，即DPP-IV抑制劑(格列汀類藥物)與SGLT2抑制劑(格列凈類藥物)。決策資源Decision Resources公司的新研究顯示，隨著治療2型糖尿病主要藥物的銷量增加，將推動(dòng)這一市場(包括美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本)從2009年的190億美元增加到2019年360億美元。自2013年上市以來，卡格列凈作為美國首個(gè)SGLT-2抑制劑，上市不足4年，在2016年創(chuàng)下19億美元的市場份額。

卡格列凈是鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2(SGLT2)抑制劑中獲準(zhǔn)的第一個(gè)藥物，適用于II型糖尿病成人患者結(jié)合飲食控制和體育鍛煉控制血糖。它作用于腎臟中幫助葡萄糖的重吸收的SGLT2蛋白，使更多的糖通過患者的尿液排除，使血糖水平下降。

卡格列凈由田邊三菱制藥原研，強(qiáng)生旗下的楊森制藥于2012年獲得美國和歐盟地區(qū)的授權(quán)。2013年3月29日獲得美國FDA的上市批準(zhǔn)，2013年11月15日獲歐洲EMA的上市批準(zhǔn)，2014年7月14日獲日本PMDA的批準(zhǔn)。該藥以商品名Invokana登陸美國市場。日本地區(qū)由田邊三菱生產(chǎn)銷售，由第一三共株式會(huì)社共同推廣。據(jù)tPharma數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2014年卡格列凈全球銷售額7.2億美元，2015年14億美元，2016年達(dá)到19.6億美元，銷售制劑所需的API達(dá)46噸。

卡格列凈(Invokana)是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)SGLT-2抑制劑，第一個(gè)進(jìn)入市場。以默沙東西格列汀為代表DPP-4抑制劑已霸占口服降糖藥老大位置多年，Januvia/Janumet的2015年銷售額合計(jì)60.14億美元，直逼降糖藥頭牌Lantus。而SGLT-2抑制劑是后起之秀，上市不足4年，2016年即創(chuàng)下19億美元的市場份額。

當(dāng)前的降糖藥按全球市場份額由高到低排列的話，依次是胰島素、DPP-IV抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT-2抑制劑。Evaluate Pharma對2022年各類降糖藥的市場份額預(yù)測，其中胰島素在2022年仍是所有糖尿病藥物中市場份額最大的一類；GLP-1受體激動(dòng)劑擴(kuò)容迅速，份額僅次于胰島素；SGLT-2抑制劑則擠掉DPP-4抑制劑，成為最暢銷的口服降糖藥。

卡格列凈，又稱為坎格列凈，英文名Canagliflozin，其薄膜包衣片劑已由比利時(shí)Janssen-Cilag International NV公司以商品名怡可安或INVOKANA進(jìn)口到中國市場，每片包含卡格列凈以無水物計(jì)為100mg(H20170375)和300mg(H20170374)。

在中國上市的怡可安的活性成分為卡格列凈半水合物，其中文化學(xué)名：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{3-[5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-6-羥甲基-四氫-吡喃-3,4,5-三醇半水合物，英文化學(xué)名為(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{3-[5-(4-Fluoro-phenyl)-thiophen-2-ylmethyl]-4-methyl-phenyl}-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3,4,5-triol hemihydrates，其分子式C24H25FO5S·1/2H2O，分子量453.53，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：