[發明專利]一種達沙替尼中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201810022334.7
• 申請日: 2018-01-10
• 公開（公告）號: CN108191791B
• 公開（公告）日: 2020-04-28
• 發明（設計）人: 趙孝杰;蘇曼
• 申請（專利權）人: 山東鉑源藥業有限公司
• 主分類號: C07D295/088
• 分類號: C07D295/088
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 朱彩霞

發明公開了一種達沙替尼中間體的合成方法，所述達沙替尼中間體為1?(2?羥基乙基)哌嗪，合成方法如下：由雙(2?氯乙基)胺和乙醇胺在縛酸劑的作用下，經過一步控溫反應合成得到。本發明相對于現有技術中的方法，不僅提高了收率，而且步驟簡單，操作方便，副產物少。本發明反應不需要采用高壓反應釜，對生產設備的要求更低，更利于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物化學合成領域，具體涉及一種達沙替尼中間體的合成方法。

背景技術

達沙替尼是由百時美施貴寶公司研發的一種口服酪氨酸激酶抑制劑，其適應癥為甲磺酸伊馬替尼耐藥或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期的成人患者。同時，FDA也經正常程序批準達沙替尼治療對其他療法耐藥或不能耐受的費城染色體陽性的急性淋巴細胞性白血病成人患者。達沙替尼在產品問世當年即取得了良好的銷售業績。

1-(2-羥基乙基)哌嗪是合成達沙替尼的一種重要的中間體，現有的主要合成方法是通過BOC哌嗪和2-溴乙醇反應，然后再脫去BOC保護得1-(2-羥基乙基)哌嗪。CN103298806B中的方法是：

這種合成方法成本較高，BOC哌嗪的價格比較昂貴，而且在反應過程中脫去的BOC對環境造成了較大的污染，給產品的工業化生產帶來了具大的環保壓力。

CN106543104A，一種1-(2-羥基乙基)哌嗪的合成方法，雖然克服了上述CN103298806 B專利方法的不足，但是該方法是加壓反應，對生產設備的要求較高。

發明內容

本發明為了克服上述現有技術的不足，提供一種更加簡單、高效的達沙替尼中間體1-(2-羥基乙基)哌嗪的合成方法。

本發明采用的具體方案是：由雙(2-氯乙基)胺和乙醇胺在縛酸劑的作用下經過一步反應合成達沙替尼中間體1-(2-羥基乙基)哌嗪。

本發明的反應方程式如下：

本發明達沙替尼中間體的合成方法，具體步驟如下：向反應瓶中加入雙(2-氯乙基)胺、乙醇胺、縛酸劑、純化水，加熱，控溫80-85℃反應4-6小時；然后降至室溫后加入有機溶劑分兩次萃取，最后合并有機層，加入飽和氯化鈉溶液洗滌，向有機層中加入活性炭，加熱回流30分鐘，降至室溫后濾除活性炭，控溫50℃水浴減壓濃縮濾液至無餾份流出，得1-(2-羥基乙基)哌嗪。

所述雙(2-氯乙基)胺、乙醇胺的摩爾比為1:1.0～1.2。

所述縛酸劑為碳酸鉀或碳酸鈉；優選地，所述縛酸劑為碳酸鉀，所述雙(2-氯乙基)胺與碳酸鉀的摩爾比為1:1.0～1.1。

所述反應溫度為83℃，反應時間為5小時。

所述有機溶劑為二氯甲烷或氯仿。

本發明具有如下有益效果：

(1)收率更高。本發明提高了收率(≥94.0％)，副產物少，利于工業化生產。

(2)步驟簡單，操作方便。CN106543104A中的是兩步反應，本發明的方法是一步反應。CN106543104A是加壓反應，本發明為常壓反應，本發明生產過程更加完全，對生產設備的要求更低，有利于降低成本。

具體實施方式

以下結合具體實施例對本發明做進一步說明，但是本發明并不局限于此。