[發明專利]一種3-18

有效

• 申請號: 201810017823.3
• 申請日: 2018-01-09
• 公開（公告）號: CN108191603B
• 公開（公告）日: 2020-09-25
• 發明（設計）人: 王紅亮;武志芳;李思進;馬晶鑫;劉海燕;陸克義;董偉璇
• 申請（專利權）人: 山西醫科大學第一醫院
• 主分類號: C07C27/02
• 分類號: C07C27/02;C07C59/115;C07C67/31;C07C69/675;C07B59/00;A61K51/04;A61K101/02
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢;王春霞

本發明公開了一種3?¹⁸F?氟代乳酸類似物及其制備方法與應用。所述氟?18標記的乳酸類似物的結構式如式A所示，式A中，R₁為氫或C1～C4的烷基。所述乳酸類似物可按照下述方法制備：在氨基聚醚為相轉移催化劑和堿性催化劑存在的條件下，式B所示化合物與18F離子經親核加成反應得到式C所示中間體；在堿性條件下，式C所示中間體經水解即得。與現有技術相比，本發明氟?18標記的乳酸類似物具有明確的可被腫瘤攝取的特性，且較好的生物分布特性，具有作為腫瘤顯像劑的潛力，又具有制備簡單、標記率穩定的特點。因此，本發明氟?18標記的乳酸類似物可作為用于腫瘤乳酸代謝PET顯像分子探針的應用，其靈敏度高、選擇性好。

技術領域

本發明涉及一種3-¹⁸F-氟代乳酸類似物及其制備方法與應用，屬于藥物化學和核醫學技術領域。

背景技術

葡萄糖是腫瘤細胞獲取能量的主要物質，為滿足其快速增長對能量和其他營養性物質的需求，腫瘤細胞選擇性地通過有氧糖酵解過程，使得乳酸成為了腫瘤細胞對葡萄糖代謝的主要產物。然而大量乳酸的存在及進一步代謝則與腫瘤的侵襲轉移、血管生成、免疫逃逸、放療抵抗、誘導耐藥等密切相關。過去針對腫瘤乳酸的研究側重于乳酸的生成和積累，最近研究證實，在腫瘤的富氧區域，腫瘤細胞不僅能夠攝取乳酸，還可將其轉化為丙酮酸后進入三羧酸循環產生能量和生成谷氨酸等物質。且與葡萄糖相比，乳酸是生成丙氨酸和谷氨酸更好的前體[Kennedy KM,Dewhirst MW.Future Oncol,2010,6(1):127-148.]。因此腫瘤細胞的乳酸代謝是腫瘤代謝診斷和預后評估及個體化治療的新靶點，并且已有針對腫瘤細胞乳酸代謝的靶向藥物進入臨床試驗階段。

目前活體內針對乳酸含量檢測技術手段主要是核磁共振波譜(magneticresonance spectroscopy，MRS)技術。MRS技術是根據測定化學分子結構中的氫的MR峰位置和高低，可對乳酸在組織中的含量進行定量化分析，但該技術對定量化分析會受到許多類似物的影響，包括丙酮酸、羥基丁酸、丙氨酸等，以及水和脂肪中大量氫，對化合物的定量化分析仍不是很準確[Yoketa H,Guo J,Matoba M,et al.J Magn Reson Imaging,2007,25(5):992-999.]。針對乳酸代謝轉化的分析技術為核磁共振碳譜 (¹³C-NMR)，該技術需要使用13C-標記的丙酮酸或乳酸為示蹤劑，根據物質中13C 的MR峰位置的變化，可動態、定量測定¹³C-乳酸生成或轉化情況，以評估細胞或組織的生理狀態[Albers MJ,Bok R,Chen AP,etal.Cancer research,2008,68 (20):8607-8615]。目前該技術已用于動物的腫瘤診斷和療效評價等，暫未在臨床廣泛推廣。一方面由于¹³C標記物的制備及富集工藝較復雜，且在¹³C-MR中使用的¹³C- 標記物劑量較高，需考慮其毒性以及各轉化酶的活性。另一方面由于¹³C-MR技術需要在T1加權像下測定，信號保持時間較短，一般要求在注射¹³C-標記物后的2min之內完成測定。

正電子發射斷層(PET)顯像技術是目前最先進的分子影像技術，可通過使用正電子核素標記的乳酸來進行乳酸代謝的PET顯像，以檢測組織中乳酸代謝情況。目前已有3-¹¹C-乳酸的動物研究，主要是使用3-¹¹C-乳酸對心肌乳酸代謝進行PET顯像，證實了心肌細胞能夠利用外源性的乳酸來獲取能量[Herrero P,Dence CS,Coggan AR, et al.J NuclMed.2007,48(12):2046-55.]。然而3-¹¹C-乳酸是通過¹¹C-碘甲烷與相應底物在酶的催化下制備的，該方法不適于常規的分子探針的生產，且¹¹C較短的半衰期 (t_1/2＝20min)，限制了3-¹¹C-乳酸在臨床的進一步應用。因此需要提供一種新的乳酸類似物用于腫瘤的PET顯像分析。