[發明專利]一種丙烯酰胺類衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201810015576.3
• 申請日: 2018-01-08
• 公開（公告）號: CN108276366B
• 公開（公告）日: 2021-09-03
• 發明（設計）人: 楊勝勇;李琳麗
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D307/54
• 分類號: C07D307/54;C07D405/12;C07D407/12;C07D417/14;C07D405/14;C07D409/14;C07D407/14;A61K31/5377;A61K31/351;A61K31/381;A61K31/428;A61K31/4433;A61K31/357
• 代理公司: 成都君合集專利代理事務所(普通合伙) 51228
• 代理人: 張鳴潔

本發明屬于化學醫藥領域，具體涉及丙烯酰胺類衍生物，其結構同時如下：通過該丙烯酰胺類衍生物的一些實施方案證實，該丙烯酰胺類衍生物對組蛋白乙酰轉氨酶p300有較好的抑制作用，同時對腫瘤細胞具有很好的抑制作用，能夠作為制備治療癌癥藥物進行使用；本發明還公開了該新化合物的制備方法，其制備方法具有操作簡便，反應條件溫和，便于操作和控制，能耗小，產率高，成本低，可適合產業化生產，制備得到的化合物生物活性較高，對腫瘤細胞的選擇性強，類藥性顯著，具有廣闊的市場前景。

技術領域

本發明涉及化學合成藥物技術領域，具體是指一種丙烯酰胺類衍生物及其制備方法與應用。

背景技術

由組蛋白乙酰轉移酶(HATs)和組蛋白去乙酰化酶(HDACs)催化的蛋白質的動態和可逆的乙酰化是基因轉錄表觀遺傳的主要調控機制。研究表明，細胞的許多正常生物過程，均需要這兩種酶的積極參與，而且這兩種酶與許多疾病息息相關。組蛋白去乙酰化酶抑制劑目前已經在臨床上被批準用于治療某些癌癥，但是組蛋白乙酰轉移酶抑制劑卻未能有進一步發展，到目前為止，還未見有關于組蛋白乙酰轉移酶抑制劑被作為可用于臨床使用的藥物。組蛋白乙酰轉移酶旁系同源物p300和CREB-結合蛋白(CBP)是關鍵的轉錄共激活因子，其對于多種細胞過程是必不可少的，通過進一步研究，細胞信號通路中的鈣離子信號通路、對缺氧的應答信號通路、Notch信號通路、以及NFκB信號通路均有這兩種因子參與，且還涉及到多種人類病理狀況(包括癌癥)。p300/CBP是高等真核生物中的關鍵酶，其在許多主要的細胞信號傳導途徑中作為效應物，其響應于各種信號而調節蛋白質功能和基因表達。這些過程通過超過400個蛋白質配體與其各種蛋白質相互作用介導結構域的結合以及～100個蛋白質底物的乙酰化來實現。目前已經報道的p300和CBP組蛋白乙酰轉移酶結構域的抑制劑，包括天然產物、雙底物類似物和廣泛使用的小分子C646，這些都缺乏活性或選擇性，因此開發出高活性、選擇性和類藥性的P300小分子抑制劑是目前臨床上急需要解決的難題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種能夠在制備治療癌癥藥物中進行使用的丙烯酰胺類衍生物。

本發明的另一個目的在于提供一種上述丙烯酰胺類衍生物的制備方法。

本發明還有一個目的在于提供一種活性較高，選擇性強，類藥性顯著的組蛋白乙酰轉氨酶P300抑制劑以及相應治療癌癥的藥物。

本發明還有一個目的在于提供該組蛋白乙酰轉氨酶P300抑制劑的具體應用。

本發明提供一種丙烯酰胺類衍生物，其通式如下：

其中，

X為獨立的

Y為獨立的

R₁為獨立的H、C1～C4烷基、三元飽和環、四元飽和環、五元飽和環、六元飽和環、七元飽和環、八元飽和環；

R₂為獨立的H、芳基、雜芳基、取代芳基、取代雜芳基、五元飽和環或六元飽和環。

其具體制備方法如下：

(1)將0.8～1.2當量的原料A使用DCM溶解，并加入1.5～3.0當量的三乙胺，攪拌30分鐘后，加入1～1.5當量的4-溴苯磺酰氯，繼續室溫攪拌反應過夜，檢測反應完全后，濃縮溶劑加入水和DCM萃取3次，合并有機相，使用污水Na2SO4干燥，濃縮后得中間體Ⅰ；

(2)取0.8～1.2當量的中間體Ⅰ、1.2～2.0當量的5-醛基-呋喃-2-硼酸、無1.2～2.0當量的水碳酸鈉和0.1～0.5當量的雙三苯基膦二氯化鈀，用MeCN:H2O＝2:1溶解后，置換氬氣三次后，升溫至80℃反應2h，檢測反應完全后，冷卻至室溫，用硅藻土過濾掉不溶物催化劑，減壓濃縮，加水經乙酸乙酯萃取，濃縮，柱層析得到中間體Ⅱ；