[發明專利]與Aβ斑塊具有高親和力的N2S2類吡啶基苯乙烯化合物在審
| 申請號： | 201810002077.0 | 申請日： | 2018-01-02 |
| 公開（公告）號： | CN108299287A | 公開（公告）日： | 2018-07-20 |
| 發明（設計）人： | 崔孟超;劉伯里;張曉陽 | 申請（專利權）人： | 北京師范大學 |
| 主分類號： | C07D213/64 | 分類號： | C07D213/64;A61K51/04 |
| 代理公司： | 北京路浩知識產權代理有限公司 11002 | 代理人： | 王文君;黃爽 |
| 地址： | 100875 北*** | 國省代碼： | 北京;11 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 式( I ) 苯乙烯化合物 高親和力 吡啶基 切片 競爭結合實驗 轉基因小鼠腦 轉基因小鼠 分子探針 探針分子 體內生物 體外放射 熒光染色 早期診斷 正常小鼠 單光子 聚集體 腦攝取 親和力 體外 顯影 制備 應用 表現 開發 | ||
1.與Aβ斑塊具有高親和力的N2S2類吡啶基苯乙烯化合物，其特征在于，其結構如式(I)所示：
其中，n為1或2，M為Re或99mTc。
2.權利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于，當M為Re、n為1時，所述化合物的制備方法包括以下步驟：
1)稱取4.00g一縮二乙二醇于圓底燒瓶中，加入20mL無水DMF溶解，室溫下攪拌，緩慢加入叔丁醇鉀3.37g，室溫攪拌30min后，緩慢加入6-氯煙醛，室溫反應24h，加入去離子水，二氯甲烷萃取，有機相合并后經干燥劑無水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑，旋蒸濃縮，硅膠柱分離得化合物Ⅱ；
2)稱取2.00g化合物Ⅱ和3.40g(4-硝基芐基)磷酸二乙酯于圓底燒瓶中，加入無水甲醇溶解，攪拌，逐滴加入5M甲醇鈉的甲醇溶液5.00mL，90℃加熱回流2h，旋蒸除去大部分溶劑，攪拌下加入去離子水，析出黃色固體產物，用1M鹽酸調pH至8-9，抽濾，烘干得化合物Ⅲ；
3)稱取2.38g化合物Ⅲ于圓底燒瓶中，加入適量無水甲醇溶解，攪拌，加入鈀碳150.0mg，80％水合肼902.3mg，90℃加熱回流2h，冷卻，抽濾除去鈀碳，收集濾液，旋蒸除去溶劑，得化合物Ⅳ；
4)稱取1.02g化合物Ⅳ和1.02g多聚甲醛于圓底燒瓶中，加入適量冰醋酸溶解，冰水浴中攪拌，緩慢加入氰基硼氫化鈉1.07g，室溫下反應過夜，TLC監測至反應完全，冰浴中攪拌下緩慢滴加氨水中和，抽濾，去離子水洗滌，干燥得化合物Ⅴ；
5)稱取889.1mg化合物Ⅴ用二氯甲烷溶解，冰水浴中攪拌，加入三苯基膦1.42g，緩慢加入964.2mg N-溴代丁二酰亞胺，冰水浴中反應1h，加入5mL飽和NaHSO4溶液攪拌30min，加入去離子水，加飽和NaHCO3中和，二氯甲烷萃取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，旋蒸除去溶劑，硅膠柱分離得化合物Ⅵ；
6)稱取164.2mg化合物Ⅵ、267.5mg BAT-Boc、96.7mg碳酸鉀和58.1mg碘化鉀于圓底燒瓶中，加入40mL乙腈，90℃加熱回流過夜；TLC監測反應結束后，趁熱抽濾，所得濾液減壓除去溶劑，硅膠柱層析分離純化得標記前體化合物Ⅶ；
7)稱取86.1mg化合物Ⅶ于50mL圓底燒瓶中，置于冰水浴中，先加入2mL三氟乙酸，攪拌5min，再加入40μL三乙基硅烷，攪拌10min，減壓除去三氟乙酸，加入66.6mg(PPh3)2ReOCl3、20mL CH2Cl2與MeOH的混合溶劑和無水乙酸鈉100mg，90℃加熱回流2h；TLC監測反應結束后，減壓除去溶劑，硅膠柱層析分離純化，即得；其中，所述CH2Cl2與MeOH的混合溶劑中，CH2Cl2和MeOH的體積比為9:1；
其中，所述化合物II～Ⅶ以及BAT-Boc的結構如下：
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