[發明專利]用于處理生物假體組織的制品和方法

在審

• 申請號: 201780089366.2
• 申請日: 2017-11-30
• 公開（公告）號: CN110494171A
• 公開（公告）日: 2019-11-22
• 發明（設計）人: E·帕斯奎諾;M·斯克森
• 申請（專利權）人: 愛普貢公司
• 主分類號: A61L31/04
• 分類號: A61L31/04
• 代理公司: 37101 青島聯智專利商標事務所有限公司
• 代理人: 閻娬斌;劉丹丹<國際申請>=PCT/EP

本發明涉及處理生物假體組織，環糊精，其優選與乙醇結合。

技術領域

本發明涉及生物假體組織的處理，特別是用于心血管生物假體的生物組織的處理。

背景技術

鈣化是源自戊二醛預處理的牛心包或豬主動脈瓣的生物假體心臟瓣膜失效的主要原因之一。1-3。例如在美國專利5,931,969(Baxter)中公開了這樣的預處理。這種病理性鈣化的機制尚不完全清楚。在動物模型中，已經顯示初始鈣成核位點是細胞膜、細胞核和細胞內細胞器，例如失活細胞的線粒體。隨著植入的持續時間的增加，細胞相關的鈣化沉積物的大小和數量增加。隨后發生尖瓣中的直接膠原鈣化和主動脈壁中的彈性蛋白鈣化。各種宿主因素(例如受體的年輕年齡)和植入因子(例如戊二醛固定)也加重了鈣化事件。

生物組織目前主要用于制造生物假體，主要在心血管領域用于長期植入。通常，用于心血管生物假體的生物組織由主要來源于牛或豬組織的異種移植物(例如天然瓣膜、心包囊、血管、腱等)代表。在用于制造生物假體并隨后被植入之前，這些生物組織必須進行化學處理，以避免或減輕任何異體或免疫組織反應。

通常在該研究領域中，生物組織通過稱為“交聯”的化學反應進行化學穩定，“交聯”旨在將膠原和彈性蛋白纖維結合在一起并穩定細胞外基質。交聯處理還具有增加組織的機械性能以賦予其必要的長期耐久性的優點。該最后一個方面對于用于組裝替換主動脈、二尖瓣、三尖瓣或肺部患病的人瓣膜的心臟瓣膜生物假體的心包組織或天然動物瓣膜的尖瓣特別感興趣。

自從過去50年以來，交聯化學反應一直是許多研究的問題。已經應用了幾種使用不同分子的方法，但是現在仍在使用并且主要由心臟瓣膜制造商應用的方法是戊二醛。

然而，因為戊二醛、磷脂、脂肪酸和膽固醇的游離醛基團之間的化學過程和生物組織的殘留抗原性^1,2,3，戊二醛交聯或固定反應促進營養不良性鈣化。多年來通過基礎研究的大量努力已經針對開發組織處理過程以預防戊二醛固定的異種移植物組織中的鈣化。主要的抗鈣化策略旨在提取脂質⁴或中和毒性醛殘留⁵。戊二醛固定的異種移植物具有細胞/體液排斥并且進行二次鈣化³。組織瓣膜鈣化也主要在已經失活的殘余細胞內開始¹。

環糊精

環糊精的結構方面

環糊精是由與α,1-4糖苷鍵(glucosidal bond)結合在一起的D-(+)吡喃葡萄糖的6、7或8個單體構成并被封閉形成錐環形狀(圖1)的環狀天然低聚糖。三種最常見的形式是α-CD(6個單元)、β-CD(7個單元)和γ-CD(8個單元)。

由于分子內氫鍵的形成，這些大分子呈現環形類型的三維剛性結構，具有含有CH₂OH基團的外表面和具有疏水特性的內部空腔。內部空腔具有尺寸，其取決于構成環糊精的單元數量⁶。

空腔的存在以及源自親水性醇官能團在水中的溶解度賦予環糊精在水溶液中絡合的能力。

在室溫下，環糊精具有結晶白色粉末的外觀，無味，具有溫和的甜味。

三維結構限制外部邊界上的羥基，而在空腔中僅存在氫和氧鍵。這種情況產生中心空腔的疏水特性，而外表面是親水的。通過這種方式，環糊精獲得在空腔內容納疏水分子、并且同時可溶于水的可能性。相反，存在于外表面上的羥基能夠與最終存在于溶液中的醛基聯接(link)。

這解釋了環糊精增加疏水物質的水溶性的能力。當具有適當極性和尺寸的分子被容納到內部環糊精空腔中時，產生超分子包合絡合物(inclusion complex)。產生包合的推力涉及各種貢獻因素，例如空間配合(steric fitting)、疏水效應、范德華相互作用、靜電相互作用和氫聯接。容納到環糊精的空腔中的物質稱為“客體”，而環糊精稱為“主體”。