[發明專利]用于抗生素耐藥性細菌菌株感染的使用脒取代的β-內酰胺化合物和β-內酰胺酶抑制劑的組合療法

在審

• 申請號: 201780079780.5
• 申請日: 2017-12-21
• 公開（公告）號: CN110312715A
• 公開（公告）日: 2019-10-08
• 發明（設計）人: 伊瑞斯·維甘德;強·旺;丹妮拉·M·勞施
• 申請（專利權）人: 艾庫里斯有限及兩合公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;A61K31/427;A61P31/04
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 金海霞;劉慧

本發明涉及與其他藥物例如β?內酰胺酶抑制劑(BLI)相組合的β?內酰胺化合物，其用于治療和預防由耐藥性細菌引起的感染。

技術領域

本發明涉及與其他藥物例如β-內酰胺酶抑制劑(BLI)相組合的β-內酰胺化合物，其用于治療和預防由耐藥性細菌引起的感染。

背景技術

公共衛生專家和官員認為抗生素耐藥性細菌的出現和蔓延是21世紀的主要公共衛生難題之一。盡管本身不是一個新的現象，但抗生素耐藥性細菌的蔓延已經達到了空前的水平。盡管大多數耐藥性分離株仍出現在醫院環境中，但醫生和流行病學家在社區中，在以前沒有衛生護理接觸過的人中正遇到數目越來越多的耐藥性細菌。

死于不可治療的院內感染的患者數目持續增長。對于由多藥耐藥性革蘭氏陰性病原體包括腸桿菌科(Enterobacteriaceae)和非發酵菌株造成的感染來說，治療選項特別有限，并且這種形勢被制藥工業的流水線中包含很少的具備有希望打破耐藥性特征的化合物這一事實惡化。對于增加戰勝由已變得對現有藥物耐藥的細菌引起的感染的有效抗微生物藥物的數目，存在著需求[1]。

在過去幾年中，對于侵襲性大腸埃希氏桿菌(E.coli)和肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)分離株來說，對第三代頭孢菌素的耐藥率穩定性升高[2-4]，這主要是質粒介導的超廣譜β-內酰胺酶(ESBL)在醫院中快速散播的結果，所述ESBL也水解第四代和第五代頭孢菌素。ESBL是自從1970年代以來已在腸桿菌科中流行的TEM和SHV類型的β-內酰胺酶的變體，或者是天生的ESBL例如CTX-M酶。后者已大部分被其他類型的ESBL代替并在數量上超過，但也已描述了較低頻率的A類β-內酰胺酶，包括SFO、BES、BEL、TLA、GES、PER和VEB類型[5]。此外，頭孢菌素耐藥性可以由AmpC酶的過表達引起。AmpCβ-內酰胺酶在各種不同的腸桿菌科和非發酵菌株例如腸桿菌屬物種(Enterobacter species)和銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)的基因組中編碼，并且具有穩定地去阻遏的AmpC生產的突變株可能具有臨床重要性[6]。此外，ampC基因例如bla_CMY也可以存在于質粒上。

當由于高的耐藥性比例造成頭孢菌素不再可靠時，碳青霉烯類是用于治療由革蘭氏陰性細菌引起的嚴重感染的最后選項之一；因此，碳青霉烯耐藥性是嚴重的威脅，因為它產生的患者組的可用的可選治療選項即使有的話也是很少[7]。

在大多數歐洲國家，腸桿菌科中對碳青霉烯類的耐藥性的流行性通常仍然低；然而，對于某些國家例如希臘、意大利和羅馬尼亞來說，情況不同[4]，在那里由于碳青霉烯酶例如KPC-以及IMP-、VIM-β-內酰胺酶的蔓延造成肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)中的耐藥性提高，指示了它們的潛在威脅。此外，在世界范圍已報道了腸桿菌科的碳青霉烯酶陽性分離株(具有KPC-、VIM-、IMP-或OXA-酶)的爆發[9-11]。由新德里金屬-(NDM)β-內酰胺酶產生菌引起的感染相對稀少；然而，這些分離株是高度多重耐藥的[12]。

來自于不同類別和家族的β-內酰胺酶在單一細菌菌株中的共同生產可以顯著拓寬對β-內酰胺類的耐藥譜。迫切需要具有打破耐藥性性質的新的β-內酰胺類來治療具有由產生多種共存β-內酰胺酶的分離株引起的感染的患者。

氨曲南是在世界范圍內使用的唯一FDA批準的單環內酰胺類，并且第二種類似物專門在日本銷售(替吉莫南)。關于氨曲南的綜述是可以獲得的：W.C.Hellinger,N.S.Brewer，碳青霉烯類和單環內酰胺類——亞胺培南、美羅培南和氨曲南(Carbapenemsand Monobactams-Imipenem,Meropenem and Aztreonam)，Mayo Clin.Proc.1999,74,420-434；R.B.Sykes,D.P.Bonner，單環內酰胺類的發現和開發(Discovery and Developmentof the monobactams)，Rev.Infect.Dis.1985,7(Suppl.4),579-593。