[發明專利]恙蟲病東方體的全新重組蛋白抗原以及使用上述重組蛋白抗原的疫苗組合物

在審

• 申請號: 201780079268.0
• 申請日: 2017-12-21
• 公開（公告）號: CN110382519A
• 公開（公告）日: 2019-10-25
• 發明（設計）人: 趙南赫;河奈詠
• 申請（專利權）人: 首爾大學校產業協力團
• 主分類號: C07K14/195
• 分類號: C07K14/195;C07K16/12;C12P21/00;A61K39/02;G01N33/569
• 代理公司: 上海段和段律師事務所 31334
• 代理人: 李慧;郭國中

本發明公開一種可有效地適用于恙蟲感染與否的診斷并作為恙蟲疫苗進行使用的從TSA56抗原的保守序列導出的全新重組蛋白抗原以及使用上述重組蛋白抗原的疫苗組合物。

技術領域

本發明涉及一種恙蟲病東方體的全新重組蛋白抗原以及使用上述重組蛋白抗原的疫苗組合物。

背景技術

恙蟲病(scrub typhus)是一種當人體被受到恙蟲病東方體(Orientiatsutsugamushi，以下簡稱為“恙蟲病”)感染的恙螨幼蟲叮咬人體時發生的以節肢動物作為媒介傳播的傳染疾病，主要發生在俄羅斯沿海地區、韓國、日本、中國、東南亞地區以及澳大利亞北部等亞太地區，每年感染的患者約有一百萬人以上。被受到感染的恙蟲叮咬的患者會在經過1-2周的潛伏期之后出現發燒、發冷、結痂、皮疹、肌肉疼痛、淋巴結腫大等癥狀。如果能夠在感染初期做出正確的診斷就可以通過適當的抗生素處方進行治療，但是因為初期的臨床癥狀與其他熱性傳染疾病類似而難以做出鑒別診斷，而且并沒有能夠在臨床現場簡單快速地進行診斷的方法，因此經常會演變成重度的全身熱性疾病并在每年導致不少的死亡病例。

目前已經得知有非常多樣化的血清型(serotype)或基因型(genotype)的恙蟲存在，分為包括傳統的吉列姆(Gilliam)、卡普(Karp)以及卡托(Kato)等原型(prototype)在內的幾十種亞型(strain)(Eisemann ans Osterman 1985,Am J Trop Med Hyg.Nov；34(6):1173-8；Akira Tamura and Akiyoshi Kawamura 1991,J.CLIN.MICROBIOL.Feb.1991,Vol.29,No.2；WOO-HYUN CHANG et al.1993,J.CLIN.MICROBIOL.Mar.1993,p.598-605)。恙蟲的基因型是利用對上述細菌的主要膜蛋白即56kDa型特異性抗原(56kDa Type specificantigen，TSA56)進行加密的基因進行分類。在韓國經常發生與卡普型類似的保寧基因型感染病例，但是已經得知在各個恙蟲病的發病國家發現的恙蟲的基因型的種類以及頻度非常多樣化。

通過人體或小鼠感染模型可以得知，恙蟲感染而引起的保護性免疫是對所感染恙蟲的基因型特異性的，而且抗體反應的持續性僅為1～2年的較短時間。此外，在被其他基因型二次感染時并沒有任何防御能力。例如，曾有報告指出被吉列姆血清型感染的患者在2個月之后再次被卡普血清型感染的恙蟲病病例。因為如上所述的恙蟲的基因多樣性，目前為止還沒有能夠開發出有效的疫苗產品，而且這也導致了此類疾病在血清學診斷方面的障礙。此外，在東南亞以及印度等地還有與抗生素抗菌相關的報告，而且在韓國以及中國等東亞地區的發病報告也呈現出了增加的趨勢，成為了重大的公共安全問題。因此，需要開發出一種能夠快速有效地對恙蟲基因型的感染進行診斷并提供有效的保護性免疫的技術。

為了開發出恙蟲病疫苗產品，在過去的70多年來一直進行著大量的研究。在初期的研究過程中開發出的恙蟲病疫苗為利用福爾馬林處理或伽馬射線照射的滅活疫苗(Killed-vaccine)，已確認其無法為人體提供有效的保護性免疫，此外還進行了有關利用TSA56蛋白(56-kDA型特異性抗原，56-kDa Type-Specific Antigen)以及47KDa的外模蛋白的重組蛋白疫苗(Subunit vaccine)、DNA疫苗等的研究活動，但是有報告指出這些疫苗只能對相同的基因型感染提供暫時的防御性免疫，已確認其無法誘導其他基因型的保護性免疫(Buckland and Dudgeon,1945；Lancet 2,734～737；Kawamura et al.,1940.Trop.Dis.Bull.37,269～270；Seong et al.,1997.Infect.Immun.65,1541～1545；Yu et al.,2005.Am.J.Trop.Med.Hyg.72,458～46)。

因此，急需開發出一種能夠克服如上所述的基因差異并為多樣化的基因型或血清型提供普遍的保護性免疫的疫苗抗原。此外，還急需開發出一種能夠有效地在早期診斷出如上所述的多樣化的基因型的診斷抗原。